Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии
Отправка Рукописи

Отправить рукопись

Поиск

Расширенный поиск
Авторизация на сайте / вход в личный кабинет




  запомнить меня

Регистрация
Информация
Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии издается ИД «М-Вести». 127018, г. Москва, ул. Cкладочная, д.3, стр. 3. Тел/факс: +7 (495) 980-8928.     
E-mail: editorial@gastro-j.ru

Перепечатка и любое воспроизведение материалов сайта возможны лишь с письменного разрешения администраниции и с прямой гиперссылкой на данный сайт.
Дизайн и создание сайта
«Insight-Studio»
Дизайн и создание сайта «Insight-Studio»
Полный текст
Абстракт  |  PDF  |  « Пред. статья номера   |   Перейти к содержанию номера   |   След. статья номера »

РЖГГК. - 2009. - Т.19. - №3. - С. 13-20.

Рубрика: Лекции и обзоры

Современные подходы к лечению больных хроническим гепатитом В



С.Ф. Галимова, М.В. Маевская, В.Т. Ивашкин
(Клиника пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова)


Цель обзора. Представить современные рекомендации, позволяющие выбрать оптимальную схему противовирусной терапии для больного хроническим гепатитом В (ХГВ).
Основные положения. Хроническая HBV­ин­фекция представляет большую эпидемиологическую и экономическую проблему во всем мире. Цирроз печени (ЦП) и гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) HBV этиологии служат причинами более 1 млн смертей и 5–10% трансплантаций печени ежегодно. Понимание роли вирусной нагрузки в развитии ЦП и ГЦК и появление на фармацевтическом рынке новых препаратов позволило усовершенствовать рекомендации по ведению больных с хронической HBV­инфекцией. Главный критерий эффективности противовирусной терапии (ПВТ) – величина вирусной нагрузки. Мониторирование HBV DNA на 12, 24, 48­й неделях лечения дает возможность составить прогноз его эффективности и определить риск развития резистентности к аналогам нуклеозидов/нуклеотидов.
В качестве кандидатов для проведения ПВТ рекомендуется рассматривать больных ХГВ с вирусной нагрузкой более 2000 МЕ/мл (»10 000 копий/мл) и/или повышением активности аланинаминотрансферазы (АлАТ), с признаками умеренных или тяжелых воспалительно­некротических изменений и/или фиброзом печени. Пациенты с ЦП рассматриваются в качестве кандидатов для ПВТ даже при нормальных значениях АлАТ независимо от величины вирусной нагрузки. Для больных с декомпенсированным ЦП препаратами выбора служат аналоги нуклеозидов/нуклеотидов. Новые аналоги нуклеозидов/нуклеотидов (телбивудин, энтекавир, тенофовир) обладают прямым противовирусным действием и хорошей переносимостью при длительном применении.
Заключение. Современные международные рекомендации по ведению больных с HBV­инфекцией позволяют повысить эффективность лечения посредством рационального применения противовирусных препаратов, улучшить выживаемость, уменьшить летальность и риск развития ЦП и ГЦК, оптимизировать затраты на лечение.


Ключевые слова:
Хронический гепатит В, противовирусная терапия, вирусная нагрузка, аналоги нуклеозидов/нуклеотидов.

С момента открытия Б. Бламбергом «австралийского антигена» прошло 44 года [1]. За этот отрезок времени определена распространенность HBV-инфекции в мире, изучены механизмы взаимодействия вируса гепатита В и организма человека и, что наиболее важно, синтезирован широкий спектр препаратов, обладающих прямым противовирусным действием в отношении HBV. Вместе с тем лечение больных хроническим гепатитом В (ХГВ) по-прежнему остается сложной клинической задачей. В свете новых представлений о роли вирусной нагрузки в развитии цирроза печени (ЦП) и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) [3, 8, 21], оценке эффективности лечения, а также с появлением на фармацевтическом рынке новых противовирусных препаратов стала очевидной необходимость пересмотра разработанных ранее рекомендаций по ведению пациентов с хронической HBV-инфекцией. Так, за последние годы было опубликовано несколько международных документов, созданных с участием практикующих врачей, экспертов и других сотрудников здравоохранения, занимающихся данной проблемой: рекомендации Американской ассоциации по изучению заболеваний печени (AASLD, 2007) [15], рекомендации Европейской ассоциации по изучению заболеваний печени (EASL, 2008) [4], рекомендации Международного семинара по лечению больных хроническим гепатитом В аналогами нуклеозидов – «дорожная карта» (2007) и др. [10]. Учитывая изменения в подходах к тактике ведения таких пациентов, наиболее подробными и обоснованными представляются рекомендации EASL. Ниже будут затронуты вопросы выбора противовирусной терапии (ПВТ) и тактики ведения больных хроническим гепатитом В.


Показания к противовирусной терапии



Обсуждая проблему ПВТ, первоначально необходимо ответить на вопрос: нуждается ли пациент в лечении? В рекомендациях EASL показания к ПВТ для пациентов с HBeAg-позитивным и HBeAg-негативным ХГВ учитывают три фактора – вирусную нагрузку, активность аланинаминотрансферазы (АлАТ), гистологическую активность и/или степень фиброза печени [4].
В качестве кандидатов для проведения ПВТ рекомендуется рассматривать больных ХГВ с вирусной нагрузкой более 2000 МЕ/мл (≈10 000 копий/мл) и/или повышением активности АлАТ, с признаками умеренных или тяжелых воспалительно-некротических изменений и/или фиброзом печени (например, А2 и F2 по шкале METAVIR) согласно результатам биопсии печени или неинвазивных методов исследования. Также важно учитывать возраст, сопутствующие заболевания и доступность противовирусных препаратов на фармацевтическом рынке страны.
Больные, не соответствующие указанным критериям, объединены в специальные группы:
1) иммунотолерантные пациенты: в большинстве случаев это лица в возрасте до 30 лет, с высокой вирусной нагрузкой (свыше 107 МЕ/мл) и стойко нормальными значениями аминотрансфераз, без признаков активности гепатита и указаний на ГЦК и ЦП в семейном анамнезе. Такие пациенты не нуждаются в неотложном проведении биопсии печени и противовирусном лечении, им показано динамическое наблюдение;
2) пациентам с легким течением ХГВ с активностью АлАТ, менее чем в 2 раза превышающей верхний лимит нормы, и умеренно выраженными гистологическими изменениями в печени (менее А2 и F2 по шкале METAVIR) проведение противовирусной терапии не обязательно. Показано динамическое наблюдение;
3) больные компенсированным ЦП и с определяемым уровнем HBV DNA могут рассматриваться в качестве кандидатов для противовирусной терапии даже в случае нормальных значений АлАТ, независимо от величины вирусной нагрузки (менее 2000 МЕ/мл или ≈10 000 копий/мл);
4) пациентам с декомпенсированным ЦП противовирусную терапию необходимо начинать в кратчайшие сроки. Данная категория лиц особенно остро нуждается в профилактике развития резистентности к аналогам нуклеозидов, а также в быстрой и выраженной супрессии репликации HBV, поскольку именно эти факторы ассоциируются с клиническим улучшением. При отсутствии эффекта от лечения у больных с тяжелым декомпенсированным ЦП рассматривается вопрос о трансплантации печени.


Цели лечения



Цели лечения хронического гепатита В заключаются в улучшении качества жизни и выживаемости пациентов посредством предотвращения прогрессирования в цирроз, декомпенсации цирроза, предупреждении развития ГЦК и снижении летальности. В клинической практике полная эрадикация HBV – задача трудновыполнимая ввиду способности вируса к существованию в форме сверхскрученной ковалентно замкнутой ДНК (сссDNA) в ядре гепатоцитов. Принимая во внимание этот факт, достижение поставленных целей возможно только при сочетании двух условий – стойкого подавления репликации HBV до уровня, не превышающего нижний лимит определения HBV DNA методом полимеразной цепной реакции (ПЦР), и улучшения гистологических изменений в печени. Наименьшую концентрацию HBV DNA, которая составляет 10–15 МЕ/мл (≈50–75 копий/мл), можно измерить методом ПЦР в режиме реального времени (real-time PCR). Отличительными чертами данного метода в сравнении с классической ПЦР служит отсутствие стадии электрофореза, что позволяет минимизировать риск контаминации продуктами ПЦР и таким образом резко уменьшить число ложноположительных результатов. При отсутствии возможности исследования вирусной нагрузки указанным методом эксперты рекомендуют пользоваться другими наиболее чувствительными доступными методами.
В идеале для HBeAg-позитивных и для HBeAg-негативных пациентов конечная цель лечения – стойкое исчезновение HBsAg и/или HBsAg-сероконверсия, что приводит к полной и стойкой ремиссии заболевания и улучшает отдаленный прогноз. Для HBeAg-позитивных пациентов благоприятным прогностическим фактором служит стойкая HВeAg-сероконверсия.
В последние десятилетия впервые была продемонстрирована роль вирусной нагрузки в прогрессировании хронического гепатита В в цирроз и развитии ГЦК [3, 21]. Так, в исследованиях RЕVEAL-HBV и других крупномасштабных проспективных исследованиях приведены доказательства прямой корреляционной зависимости между величиной вирусной нагрузки свыше 2000 МЕ/мл (≈10 000 копий/мл) и риском развития ЦП и ГЦК независимо от присутствия HBeAg и активности АлАТ. Более того, указанная величина вирусной нагрузки представляет собой фактор риска развития ГЦК у пациентов с ХГВ без признаков цирроза. Также установлено, что стойкое подавление репликации HBV уменьшает риск формирования резистентности к аналогам нуклеозидов и повышает вероятность HBeAg-сероконверсии, исчезновения HBsAg как у HBeAg-позитивных, так и у HBeAg-негативных пациентов. Приведенные факты стали предпосылкой для заключения экспертов о ключевой роли динамического количественного исследования HBV DNA в составлении прогноза течения хронической HBV-инфекции и оценке эффективности лечения [4]. В соответствии с этим новый подход в наблюдении за больными ХГВ заключается в мониторировании вирусной нагрузки на определенных этапах лечения, что позволяет прогнозировать его эффективность, риск развития резистентности в случае применения аналогов нуклеозидов и своевременно вносить изменения в схему ПВТ.


Оценка эффективности лечения



Принимая во внимание изложенный выше принципиально новый подход к оценке эффективности лечения, выделяют следующие варианты ответа на противовирусную терапию [4].

Ответ на интерферонотерапию


· Первичный ответ оценивают через 12 нед от начала лечения. Об отсутствии первичного ответа свидетельствует снижение величины вирусной нагрузки менее чем на 1 lg МЕ/мл (10 МЕ/мл или »50 копий/мл) по сравнению с исходным значением.
· Вирусологический ответ определяют на 24-й неделе терапии как снижение вирусной нагрузки до величины, не превышающей 2000 МЕ/мл.
· Под серологическим ответом подразумевают НBeAg-сероконверсию у HBeAg-позитивных пациентов.

Ответ на терапию аналогами нуклеозидов/нуклеотидов

· Под отсутствием первичного ответа понимают снижение вирусной нагрузки менее чем на 1 lg МЕ/мл (10 МЕ/мл или ≈50 копий/мл) по сравнению с исходной величиной через 12 нед от начала лечения.
· Вирусологическим ответом принято считать отрицательный результат HBV DNA, полученный методом ПЦР в режиме реального времени на 48-й неделе лечения.
· Частичный вирусологический ответ характеризуется снижением HBV DNA более чем на 1 lg МЕ/мл, но выявляемой методом ПЦР в режиме реального времени. Для пациентов, получающих лечение ламивудином и телбивудином, частичный вирусологический ответ оценивают на 24-й неделе терапии, а при приеме энтекавира, адефовира или тенофовира (высокий генетический барьер) – на 48-й неделе от момента начала лечения. Частичный вирусологический ответ служит аргументом в пользу пересмотра ПВТ.
· Вирусологический прорыв – увеличение величины HBV DNA более чем на 1 lg МЕ/мл в сравнении с наименьшим значением данного показателя за весь период лечения. В большинстве случаев за вирусологическим прорывом следует биохимический прорыв (повышение активности АлАТ). Причинами прорыва могут быть низкая приверженность пациента к лечению и развитие резистентности к препарату.
· Резистентность HBV к аналогам нуклеозидов характеризуется появлением мутантных штаммов вируса, обладающих низкой чувствительностью к применяемому аналогу нуклеозидов/нуклеотидов. Резистентность служит основной причиной отсутствия первичного ответа и вирусологического прорыва.


Современные схемы противовирусной терапии



Препараты, применяемые в лечении хронической HBV-инфекции, можно объединить в две группы.
А. Препараты интерферона α (стандартный и пегилированный интерферон)
Б. Аналоги нуклеозидов/нуклеотидов:
1) L-нуклеозиды: ламивудин, телбивудин, эмтрицитабин;
2) аналоги деоксигуанозина: энтекавир;
3) ациклические фосфонаты нуклеозидов: адефовир, тенофовир.
Из аналогов нуклеозидов/нуклеотидов в России зарегистрированы ламивудин (Зеффикс), телбивудин (Себиво), энтекавир (Бараклюд). Адефовир (Гепсера) и новый аналог нуклеозидов тенофовир (Вирид) на российском фармацевтическом рынке не зарегистрированы.
Эффективность всех препаратов оценивалась в рандомизированных контролированных исследованиях. В настоящее время опубликованы результаты продолжительного лечения (3–5 лет) ламивудином, адефовиром, энтекавиром, телбивудином и тенофовиром. Однако, несмотря на большое количество клинических исследований, сравнение результатов длительной терапии данными препаратами вызывает трудности ввиду применения разных методов количественного определения HBV DNA.
У HBeAg-позитивных пациентов вирусологический ответ в виде отрицательного результата ПЦР через 1 год лечения пегилированным интерфероном α (ПЕГ-ИФН-α2а), ламивудином, адефовиром, энтекавиром, телбивудином и тенофовиром составил 24, 36–39, 21, 67, 60 и 74% соответственно. HBeAg-сероконверсия наблюдалась у 30% пациентов на фоне интерферонотерапии и у 20% больных, леченных аналогами нуклеозидов/нуклеотидов. По мере увеличения продолжительности лечения частота HBeAg-сероконверсии возрастала, но вместе с тем отмечался и рост резистентности к аналогам нуклеозидов/нуклеотидов. Исчезновение HBsAg отмечено у 3–4% пациентов через 1 год терапии ПЕГ-интерфероном и у 3% больных, получавших лечение тенофовиром. На фоне приема ламивудина, адефовира, энтекавира и телбивудина HBsAg сохранялся на протяжении всего периода лечения [2, 7, 9, 11, 12, 17].
У HBeAg-негативных пациентов вирусологический ответ отмечен в 63, 72, 51, 90, 88 и 91% через 1 год терапии  (ПЕГ-ИФН-α2а), ламивудином, адефовиром, энтекавиром, телбивудином и тенофовиром соответственно. Исчезновение HBsAg после 1 года лечения зарегистрировано у 3% пациентов, принимавших  (ПЕГ-ИФН-α2а) и ни у кого из больных на фоне приема ламивудина, адефовира, энтекавира, телбивудина и тенофовира [6, 13, 16, 19].
Таким образом, преимущества интерферонотерапии перед аналогами нуклеозидов/нуклеотидов – отсутствие риска развития резистентности, возможность достижения стойкого вирусологического ответа и исчезновение HBsAg, недостатки – высокая частота побочных эффектов и подкожный путь введения. Декомпенсированный цирроз печени, аутоиммунные заболевания, тяжелая депрессия, психоз – основные противопоказания к терапии препаратами интерферона a (табл. 1) [4].
Говоря об аналогах нуклеозидов/нуклеотидов, справедливо отметить, в первую очередь, риск развития резистентности, который ассоциируется с повышением активности трансаминаз и снижением эффективности лечения. Для удобства обозначения степени риска резистентности употребляется термин «генетический барьер». Чем выше генетический барьер, тем ниже риск развития мутаций HBV и соответственно вероятность резистентности. К препаратам с высоким генетическим барьером, обладающим высокой эффективностью против HBV, относят энтекавир и тенофовир [2, 18]. Указанные свойства позволили экспертам Европейской ассоциации по изучению заболеваний печени рекомендовать данные препараты в качестве средств первой линии в лечении хронической HBV-инфекции [4].
Адефовир обладает меньшей эффективностью и более низким генетическим барьером в сравнении с тенофовиром [12].
Телбивудин – высокоэффективный ингибитор HBV, по противовирусной активности значительно превосходит ламивудин. Его эффективность была доказана в исследовании GLOBE – самом крупном клиническом исследовании, продемонстрировавшем роль количественного определения HBV DNA на 24-й неделе терапии как фактора, влияющего на отдаленные последствия лечения. Так, вирусологический ответ на 24-й неделе терапии телбивудином позволяет прогнозировать эффективность лечения через 2 года. Установлено, что исходный уровень HBV DNA менее 9 lg копий/мл и активность АлАТ ≥2N у HBeAg-позитивных больных хроническим гепатитом В и уровень HBV DNA менее 7 lg копий/мл у HBeAg-негативных пациентов до начала лечения телбивудином ассоциируются с высокой частотой вирусологического ответа в виде отрицательного результата ПЦР через 2 года терапии и низкой частотой резистентности. Частота развития резистентности к телбивудину при отрицательном результате ПЦР на 24-й неделе лечения у пациентов с HBeAg-позитивным гепатитом В составила 4%, с HBeAg-негативным – 2%. То есть назначение телбивудина оптимально для пациентов с HBeAg-позитивным и HBeAg-негативным гепатитом В с полным ответом на 24-й неделе лечения. Причиной развития резистентности к препарату в 80% случаев был частичный вирусологический ответ на 24-й неделе терапии. Важные преимущества телбивудина – безопасность и хорошая переносимость при длительном приеме, прогнозируемая эффективность [12].
Ламивудин также обладает противовирусным действием в отношении HBV, однако монотерапия характеризуется очень высокой частотой развития резистентности [14].
В повседневной практике трудности терапии связаны с выбором адекватной схемы лечения и определением ее длительности. С целью облегчения решения этой задачи предлагаются две стратегии ведения больных: первая предусматривает интерферонотерапию или терапию аналогами нуклеозидов/нуклеотидов с определенной продолжительностью лечения, вторая – лечение аналогами нуклеозидов/нуклеотидов неуточненной длительности.

Терапия препаратами пегилированного интерферона α или аналогами нуклеозидов/нуклеотидов с четко определенной продолжительностью лечения

Пегилированный интерферон α: 48-недельный курс рекомендуется преимущественно для HBeAg-позитивных, реже для HBeAg-негативных больных, имеющих факторы высокой ожидаемой эффективности лечения. К их числу относят высокую активность АлАТ (более 3 N), показатель вирусной нагрузки HBV DNA менее 2·106 МЕ/мл (≈107 копий/мл) или 6,3 lg МЕ/мл и высокий индекс гистологической активности на момент начала лечения.
Как показали клинические исследования, комбинированная терапия ПЕГ-ИФН-α и ламивудином не имеет преимуществ перед монотерапией ПЕГ-ИФН-α. В связи с недостаточной информацией об эффективности и безопасности схем комбинированной терапии ПЕГ-ИФН-α с другими аналогами нуклеозидов/нуклеотидов данные виды лечения пока не рекомендуются.
Аналоги нуклеозидов/нуклеотидов: определенная продолжительность лечения в случае применения аналогов нуклеозидов/нуклеотидов применима только к пациентам с HBeAg-позитивным гепатитом В, у которых в процессе противовирусного лечения произошла HBeAg-сероконверсия. К факторам, позволяющим прогнозировать HBeAg-сероконверсию, относят высокую активность АлАТ (более 3 N), показатель вирусной нагрузки менее 2·106 МЕ/мл (≈107 копий/мл) или 6,3 lg МЕ/мл и высокую гистологическую активность до начала лечения. После HBeAg-сероконверсии рекомендуется продлить лечение на период от 6 до 12 мес, предпочтительно на 12 мес. При соблюдении данной тактики стойкий ответ на лечение можно ожидать у 80% больных.
Отсутствие у пациента на момент начала лечения факторов, способствующих HBeAg-сероконверсии, не позволяет прогнозировать продолжительность противовирусной терапии.


Лечение аналогами нуклеозидов/нуклеотидов неопределенной длительности



Помимо пациентов с высокой ожидаемой эффективностью лечения, существует весьма большая группа больных с HBeAg-позитивным и HBeAg-негативным ХГВ, ЦП, не имеющих факторов благоприятного ответа на лечение (N≤АлАТ2·106 МЕ/мл или
≈107 копий/мл). Именно эти категории пациентов представляют наибольшую проблему для клиницистов с точки зрения выбора схемы ПВТ и решения вопроса о ее прекращении. Учитывая неопределенность длительности лечения (годы) таких пациентов, с целью минимизации риска развития резистентности к назначаемым средствам рекомендуется отдавать предпочтение препаратам с высоким генетическим барьером – тенофовиру или энтекавиру. Однако отдаленные результаты (5–10 лет) по эффективности и безопасности этих препаратов пока не известны. Особый акцент делается на необходимости поддержания на фоне лечения супрессии HBV DNA ниже концентрации, определяемой методом ПЦР в режиме реального времени.
Эффективность схем комбинированной терапии энтекавиром и телбивудином, энтекавиром и тенофовиром, а также других аналогов нуклеозидов/нуклеотидов пока не определена.


Тактика ведения больных при неэффективности лечения



Очень важно разграничивать отсутствие первичного ответа (снижение вирусной нагрузки менее чем на 1 lg на 12-й неделе лечения), частичный вирусологический ответ и вирусологический прорыв [20].
Отсутствие первичного ответа чаще встречается на фоне лечения адефовиром (10–20%) и служит показанием для замены препарата на тенофовир или энтекавир. При применении ламивудина, телбивудина, энтекавира или тенофовира отсутствие первичного ответа встречается реже и, в первую очередь, требует уточнения приверженности больного к лечению. В случае приверженности рекомендуется исключить возможность появления мутантных штаммов HBV, резистентных к конкретному препарату. При подтверждении факта резистентности возможно изменение схемы терапии на препарат, эффективный против выявленных мутантных штаммов HBV.
Частичный вирусологический ответ возможен при применении любого из аналогов нуклеозидов/нуклеотидов и также требует уточнения приверженности пациента к лечению. При частичном вирусологическом ответе на 24-й неделе монотерапии ламивудином, адефовиром или телбивудином рекомендованы две тактики дальнейшего ведения: первая – замена на энтекавир или тенофовир, вторая – добавление к лечению препарата, не имеющего с ним перекрестной резистентности. Например, при отсутствии перекрестной резистентности можно добавить тенофовир к ламивудину или телбивудину либо добавить энтекавир к адефовиру. Частичный вирусологический ответ на 48-й неделе терапии препаратами с высоким генетическим барьером (энтекавир, тенофовир), по мнению некоторых экспертов, служит поводом для добавления второго препарата во избежание развития резистентности в более поздние сроки. Результаты безопасности длительной комбинированной терапии энтекавиром и тенофовиром пока неизвестны.
Вирусологический прорыв – увеличение величины HBV DNA более чем на 1 lg МЕ/мл в сравнении с наименьшим значением данного показателя за весь период лечения. У пациентов с хорошей приверженностью к лечению вирусологический прорыв обусловлен развитием резистентности. Причинами последней могут быть мутации HBV, возникшие в результате ранее проводившейся терапии аналогами нуклеозидов/нуклеотидов, исходно высокая вирусная нагрузка у нелеченных пациентов, медленные темпы снижения HBV DNA и частичный вирусологический ответ на фоне терапии (рис. 1). Как показывают клинические исследования, мониторирование
HBV DNA способствует раннему обнаружению резистентности – еще до развития вирусологического прорыва (повышение активности АлАТ) и позволяет своевременно внести изменения в схему лечения.
При обнаружении резистентности рекомендуемая стратегия лечения заключается в добавлении второго препарата, обладающего высокой эффективностью и не имеющего перекрестной резистентности (табл. 2). Безопасность некоторых комбинаций препаратов пока неизвестна.
Резистентность к ламивудину: рекомендуется добавить тенофовир или адефовир.
Резистентность к адефовиру: целесообразно перейти на тенофовир (при его наличии) и добавить второй препарат без перекрестной резистентности. При выявлении мутации N236T добавить ламивудин или телбивудин, или энтекавир либо перейти на комбинированную терапию тенофовир + эмтрицитабин (в одной таблетке). При обнаружении мутации А181Т/V добавить энтекавир (безопасность схемы тенофовир + энтекавир неизвестна) или перейти на комбинированную терапию тенофовиром и эмтрицитабином.
Резистентность к телбивудину: добавить тенофовир или адефовир, если первый еще не зарегистрирован. Безопасность данной комбинации препаратов при длительном применении не установлена.
Резистентность к энтекавиру: добавить тенофовир, однако безопасность такого сочетания препаратов неизвестна.
Резистентность к тенофовиру: в литературе пока не описана. При ее обнаружении рекомендуется гено- и фенотипирование в экспертной лаборатории для выявления профиля перекрестной резистентности. Теоретически рекомендуется добавить ламивудин или телбивудин, или эмтрицитабин.
В обобщенном виде алгоритм ведения больных хроническим гепатитом В на фоне противовирусной терапии известен под названием «дорожная карта» – разработан в 2007 г. профессором Э.Б. Кифи (рис. 2) [10].



Ведение пациента на фоне лечения и после его отмены



Терапия пегилированным интерфероном α с четко определенной продолжительностью лечения. На фоне лечения рекомендуются ежемесячное проведение клинического анализа крови и определение активности АлАТ, через 12 и 24 нед – количественное исследование HBV DNA. Пациентам с HBeAg-позитивным гепатитом В показано исследование HBeAg, анти-HBe на 24-й, 48-й неделях лечения и через 24 нед после его отмены. После обнаружения HBeAg-сероконверсии на фоне терапии ПЕГ-ИФН-α или аналогами нуклеозидов/нуклеотидов рекомендуется длительное дальнейшее наблюдение ввиду возможности HBe-серореверсии или HBeAg-негативного варианта гепатита В. Если HBeAg-сероконверсия сопровождается отрицательным результатом ПЦР в режиме реального времени, то рекомендуется исследование HBsAg каждые 6 мес. Количественное определение HBsAg пока не нашло широкого применения и используется лишь в исследовательских целях. Пациентам с отсутствием первичного ответа на лечение на 12-й неделе терапии ПЕГ-ИФН-a рекомендуется отмена препарата и замена на аналоги нуклеозидов/нуклеотидов.
Мониторирование пациентов с HBeAg-негативным гепатитом В осуществляется так же, как у пациентов с HBeAg-позитивным гепатитом В. При отсутствии HBV DNA, определяемой методом ПЦР в реальном времени, показано исследование HBsAg с интервалом в 6 мес.
На фоне интерферонотерапии требуется обязательно исключать все известные побочные эффекты.
Терапия аналогами нуклеозидов с определенной продолжительностью лечения больных с HBeAg-позитивным гепатитом В. Определение HBV DNA проводится каждые 12 нед. Результаты клинических исследований свидетельствуют о необходимости отмены лечения не ранее 24–48 нед после HBeAg-сероконверсии, исследования HBsAg осуществляются через каждые 6 мес после HBeAg-сероконверсии.
Длительная терапия аналогами нуклеозидов: Исследование HBV DNA рекомендуется проводить через 12 нед для оценки вирусологического ответа и затем каждые 12 и 24 нед. Оптимальное снижение вирусной нагрузки, практически исключающее риск развития резистентности, составляет менее 10–15 МЕ/мл методом ПЦР в реальном времени. У пациентов с HBeAg-позитивным гепатитом В исследование HBeAg и HBeAb рекомендуется выполнять каждые 6–12 мес.

Заключение


Современные подходы к терапии хронического гепатита В составлены с учетом роли вирусной нагрузки в прогрессировании заболевания в цирроз печени и гепатоцеллюлярную карциному, а также эффективности лечения. Рациональный выбор схемы противовирусной терапии, с одной стороны, и мониторирование HBV DNA в процессе ее проведения, с другой, позволяют прогнозировать отдаленные результаты лечения, риск развития резистентности на фоне применения аналогов нуклеозидов/нуклеотидов и своевременно принимать решение по изменению схемы терапии. Новые аналоги нуклеозидов обладают высокой эффективностью, хорошей переносимостью и профилем безопасности при длительном использовании. Адекватное применение противовирусных препаратов позволяет улучшить выживаемость пациентов, уменьшить летальность, риск развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы, оптимизировать затраты на лечение.


Список литературы:
1. Blumberg B.S., Alter H.J. et al. A «new» antigen in leukemia sera // JAMA. – 1965. – Vol. 191. – P. 541.
2. Chang T.T., Gish R.G., de Man R. et al. A comparison of entecavir and lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B // N. Engl. J. Med. – 2006. – Vol. 354. – P. 1001–1010.
3. Chien-Jen Sc.D., Hwai-I. Yang, MSc et al. Risk of hepatocellular carcinoma across a biological gradient of serum hepatitis B virus DNA level // JAMA. – Jan 4. – 2006.
4. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B // J. Hepatol. – 50 (2009), doi: 10.1016/j.lhep.2008.10.001.
5. Fournier C., Zoulim F. Antiviral therapy of chronic hepatitis B: prevention of drug resistance // Clin. Liver Dis. – 2007. – Vol. 11. – P. 869–892.
6. Hadziyannis S.J., Tassopoulos N.C., Heathcote E.J. et al. Long-term therapy with adefovie dipivoxil for HBeAg-negative chronic hepatitis B for up to 5 years // Gastroenterology. – 2006. – Vol. 131. – P. 1743–1751.
7. Heathcote E.J., Gane E., Deman R. et al. A randomized double-blind, comparison of tenofovir DF (TDF) versus adefovir dipivoxil (ADV) for treatment of HBeAg positive chronic hepatitis B (CHB): Study GS-US-174-0103 // Hepatology. – 2007. – Vol. 46. – P. 861.
8. Hoofnagle J.H., Doo E., Liang T.J. Management of hepatitis B: summary of a clinical research workshop // Hepatology. – 2007. – Vol. 45. – P. 1056–1075.
9. Janssen H.L., van Zonneveld M., Senturk H. et al. Pegilated interferon alfa 2b alone or in combination with lamivudinefor HbeAg-positive chronic hepatitis B: a randomized trial // Lancet. – 2005. – Vol. 365. – P. 123–129.
10. Keeffe E.B., Zeuzem S., Koff R.S. et al. Report of an international workshop: roadmap for management of patients receiving oral therapy for chronic hepatitis B // Clin. Gastroenterol. Hepatol. – 2007. – Vol. 5. – P. 890–897
11. Lai C.L., Chien R.N., Leung N.W. et al. A one-year trial of lamivudine for chronic hepatitis B // N. Engl. J. Med. – 1998. – Vol. 339. – P. 61–68.
12. Lai C.L., Gane E., Liaw Y.F. et al. Telbivudine versus lamivudine in patients with chronic hepatitis B // N. Engl. J. Med. – 2007. – Vol. 357. – P. 2576–2588.
13. Lai C.L., Shuoval D., Lok A.S. et al. Entecavir versus lamivudine for patients with HbeAg-negative chronic hepatitis B // N. Engl. J. Med. – 2006. – Vol. 354. – P. 1011–1020.
14. Lok A.S., Hussain M. et al. Antiviral drug-resistant HBV: standardization of nomenclature and assays and recommendations for management // Hepatology. – 2007. – Vol. 46. – P. 254–265.
15. Lok A.S., McMahon B.J. AASLD practice guidelines. Chronic hepatitis B // Hepatology. – 2007. – Vol. 45. – P. 507–539.
16. Marcellin P., Buti M., Krastev Z. et al. A randomized double-blind, comparison of tenofovir DF versus adefovir dipivoxil for the treatment of HBeAg negative chronic hepatitis B: Study GS-US-174-0102 // Hepatology. – 2007. – Vol. 46. – P. 290–291.
17. Marcellin P., Chang T.T., Lim S.G. et al. Adefovir dipivoxil for treatment of hepatitis B e-antigen positive chronic hepatitis B // N. Engl. J. Med. – 2003. – Vol. 348. – P. 808–816.
18. Marcellin P., Jacobson I., Habersetzer F. et al. Tenofovir disoproxil fumarate for the treatment of HBeAg-negative chronic hepatitis B: week 72 TDF data and week 24 adefovir dipivoxil switch data (study 102) // J. Hepatol. – 2008. – Vol. 48 (suppl. 2). – P. 26.
19. Marcellin P., Lau G.K., Bonino F. et al. Peginterferon alfa-2a alone, lamivudine alone, and the two in combination in patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B // N. Engl. J. Med. – 2004. – Vol. 351. – P. 1206–1217.
20. Pawlotsky J.M., Dusheiko G., Hatzakis A. et al. Virologic monitoring of hepatitis B virus therapy in clinical trials and practice: recommendations for a standardized approach // Gastroenterology. – 2008. – Vol. 134. – P. 405–415.
21. Uchenna H. Iloeje, Hwai-I. Yang et al. Predicting cirrhosis risk based on the level of circulating hepatitis B viral load // Gastroenterology. – 2006. – Vol. 130, N 3.


Абстракт  |  PDF  |  « Пред. статья номера   |   Перейти к содержанию номера   |   След. статья номера »