Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии
Отправка Рукописи

Отправить рукопись

Поиск

Расширенный поиск
Авторизация на сайте / вход в личный кабинет




  запомнить меня

Регистрация
Информация
Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии издается ИД «М-Вести». 127018, г. Москва, ул. Cкладочная, д.3, стр. 3. Тел/факс: +7 (495) 980-8928.     
E-mail: editorial@gastro-j.ru

Перепечатка и любое воспроизведение материалов сайта возможны лишь с письменного разрешения администраниции и с прямой гиперссылкой на данный сайт.
Дизайн и создание сайта
«Insight-Studio»
Дизайн и создание сайта «Insight-Studio»
Полный текст
Абстракт  |  PDF  |  « Пред. статья номера   |   Перейти к содержанию номера   |   След. статья номера »

РЖГГК. - 2011. - Т.21. - №4. - С.52-59.

Рубрика: Гепатология

Предварительные результаты открытого сравнительного рандомизированного исследования PHG-M3/P01-09 «ОРИОН» по применению препарата «Фосфоглив» в комбинированной терапии больных хроническим гепатитом С



М.В. Маевская
(Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова)



Цель исследования. Оценить эффективность и безопасность препарата «Фосфоглив» в комбинированной терапии пациентов с хроническим гепатитом С (ХГС), ранее не получавших противовирусного лечения.
Предварительные результаты.Четырехнедельное применение фосфоглива (глицирризиновой кислоты) в дозе 2,5 г внутривенно 5 раз в неделю, предшествующее началу противовирусной терапии (ПВТ) стандартным интерфероном α-2b/рибавирином по схеме, соответствующей выявленному у больных генотипу, привело на 4-й неделе лечения к статистически значимому снижению активности сывороточных трансаминаз – аланинаминотрансферазы (АлАТ), аспартатаминотрансферазы (АсАТ) и гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП) в сравнении с группой больных, получавших только стандартный интерферон α-2b/рибавирин (р<002, T-критерий Вилкоксона) . На данном этапе ПВТ в обеих группах наблюдалось статистически значимое снижение уровня вирусной нагрузки в сравнении с ее исходным значением. Анализ случаев быстрого вирусологического ответа (отсутствие HCV RNA или ее количество менее 750 копий/мл через 4 нед лечения) показал: только в группе фосфоглив/стандартный интерферон α-2b/рибавирин было 3 таких пациента и что особенно важно – все с 1-м генотипом. Этот факт предполагает, что фосфоглив как адъювант в противовирусной терапии может усиливать эффективность стандартного лечения. В обеих группах отмечались ожидаемые побочные эффекты ПВТ, которые не требовали изменения режима лечения.
Заключение. Окончательные результаты данного исследования дадут возможность оценить роль быстрого вирусологического ответа в лечении ХГС стандартным интерфероном/рибавирином, выделить группу пациентов, для которых этот вид терапии сопровождается хорошим прогнозом, и определить роль фосфоглива как адъювантного средства в программах ПВТ.

Маевская Марина Викторовна – доктор медицинских наук, профессор клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко ГОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Росздрава». Контактная информация для переписки: 119991, Москва, ул. Погодинская, д. 1, стр. 1, клиника пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко ГОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Росздрава»


Ключевые слова:
хронический гепатит С, лечение, стандартный интерферон, фосфоглив, практические рекомендации

Течение хронического гепатита С (ХГС), несмотря на достигнутые успехи, все еще остается проблемой для специалистов в этой области. По мнению международных экспертов, стандартом лечения этого заболевания служит комбинация пегилированного интерферона с рибавирином. Однако эффективность данной схемы для пациентов с 1-м генотипом ХГС составляет приблизительно 50%, при генотипах 2 и 3 увеличивается до 80% [4]. Это означает, что приблизительно у каждого 5-го больного не удается достичь устойчивого вирусологического ответа, что сопряжено с риском развития финальных стадий хронической инфекции – цирроза печени и гепатоцеллюлярного рака. Нельзя не учитывать экономические возможности региона, в котором проживают инфицированные пациенты, следовательно, объективные возможности финансовых затрат на их лечение также влияют на исход заболевания. В этом отношении важен опыт Всемирного гастроэнтерологического общества (ВГО), которое разрабатывает практические рекомендации по принципу «каскадов», учитывающие финансовые возможности разных стран. Все это послужило основанием для того, что в 2010 г. было организовано открытое сравнительное рандомизированное клиническое исследование по применению препарата «Фосфоглив» (IV фаза) в комбинированной терапии хронического гепатита С (PHG-M3/P01-09 «ОРИОН»).
В то же время следует отметить большой успех в анализе прогностических факторов устойчивого вирусологического ответа на лечение. К ним относятся всем хорошо известные генотип вируса гепатита С (HCV), уровень вирусной нагрузки на старте противовирусной терапии (ПВТ) и в процессе ее проведения (быстрый и ранний вирусологический ответы), давность инфекции и т. д. Особое внимание уделяется характеристикам пациента, которые потенциально влияют на успех лечения – это масса тела, присутствие инсулинорезистентности, алкогольный анамнез, сопутствующие инфекции, стадия болезни и др.
В последние годы получено много интересной информации о генетических особенностях больных в аспекте ответа на лечение интерфероном. Несколько независимых крупных исследований человеческого генома показали, что полиморфизм гена, кодирующего интерлейкин 28 (Ил-28), ассоциируется с устойчивым вирусологическим ответом на лечение пегилированным интерфероном в сочетании с рибавирином [4, 7]. Ил-28 (интерферон лямбда) принимает участие в адаптивном иммунном ответе человека, аллель «СС» в сравнении с аллелями «СТ» или «ТТ» интерлейкина-28 типа В достоверно увеличивает частоту устойчивого вирусологического ответа у пациентов с 1-м генотипом HCV, а также ассоциируется со спонтанным клиренсом инфекции. Следовательно, изучение полиморфизма гена Ил-28 у пациентов с ХГС позволяет понять гетерогенность ответа на противовирусное лечение и может оказать помощь в выборе оптимальной схемы ПВТ.
Врачебная тактика ведения пациентов с ХГС на территории Российской Федерации гетерогенна, поскольку отсутствуют четкие инструкции для практикующих специалистов. Часть больных получает лечение комбинацией пегилированного интерферона с рибавирином согласно рекомендациям Европейской и Американской ассоциаций по изучению болезней печени. Однако такое лечение связано с большими финансовыми затратами, поэтому другая часть пациентов лечится стандартным интерфероном в сочетании с рибавирином. Основанием для этого служат исследования, показавшие удовлетворительную, но более низкую в сравнении с пегилированным интерфероном эффективность [8]. При этом результаты лечения стандартным интерфероном/рибавирином также оцениваются по раннему и быстрому вирусологическому ответам, в то время как последний был разработан для схем терапии, включающих именно пегилированный, а не стандартный интерферон.
В процессе работы над Российскими стандартами ведения и лечения пациентов с ХГС [3] представляется важным обратить внимание на опыт Всемирного гастроэнтерологического общества. В разработке практических рекомендаций ВГО использует принцип «каскадов» [5]. Суть его заключается в том, что алгоритмы обследования и лечения больных с различными заболеваниями желудочно-кишечного тракта и печени разработаны с учетом экономических возможностей каждой страны.
Более того существуют различные препараты, которые обладают противовирусным действием, недостаточным для их применения в качестве монотерапии, но которые могут использоваться в качестве адъювантных средств, например глицирризиновая кислота. Так, в ходе исследований [1, 2, 6] было показано, что глицирризин в дозе 40 мл/день в течение 4 нед достоверно снижал уровень АлАТ в сравнении с плацебо (р<0,001), в дозе 100 мл/день в течение 8 нед достоверно уменьшал воспалительную активность в ткани печени, что коррелировало со снижением уровня АлАТ в сравнении с плацебо (р<0,001). Цирроз печени реже развивался на фоне длительного применения глицирризина (178 пациентов), чем в группе контроля (100 человек) – 28 и 40% соответственно (р<0,002); период наблюдения составил 13 лет. Гепатоцеллюлярный рак также реже наблюдался на фоне длительного применения глицирризина (84 пациента) в сравнении с группой контроля (109 пациентов) – 13 и 25% соответственно (р<0,002); период наблюдения 15 лет.
Цель исследования состояла в оценке эффективности и безопасности препарата «Фосфоглив» в комбинированной терапии пациентов с ХГС, ранее не получавших противовирусного лечения.
Координатор исследования: академик РАМН, профессор В.Т. Ивашкин.
Исследовательские центры: Центр № 1 – Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского (МОНИКИ), главный исследователь: кандидат медицинских наук П.О. Богомолов; Центр № 2 – Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России, главный исследователь: доктор медицинских наук, профессор М.В. Маевская; Центр № 3 – Центральная клиническая больница Российской академии наук (ЦКБ РАН), главный исследователь: доктор медицинских наук, профессор И.Г. Никитин.
Исследуемая популяция: 80 пациентов с хроническим гепатитом С (из них 40 с генотипом 1 и 40 с генотипами 2 и 3), которые разделены на две группы. Группа А получает лечение фосфогливом в комбинации с противовирусными препаратами – стандартным интерфероном α-2b в дозе 3 млн МЕ 3 раза в неделю (альтевир) и рибавирином из расчета 1200 мг/сут (3 капсулы утром и 3 вечером) для пациентов с массой тела более 75 кг и 1000 мг/сут (2 капсулы утром и 3 вечером) для пациентов с массой тела, меньшей или равной 75 кг. Группа Б получает лечение только противовирусными препаратами – стандартным интерфероном α-2b в дозе 3 млн МЕ 3 раза в неделю (альтевир) и рибавирином из расчета 1200 мг/сут (3 капсулы утром и 3 вечером) для пациентов с массой тела более 75 кг и 1000 мг/сут (2 капсулы утром и 3 вечером) для пациентов с массой тела, меньшей или равной 75 кг.
Дизайн исследования (см. рисунок): пациенты группы А (фосфоглив + альтевир + рибавирин) после визита 0 (рандомизация) до следующего визита 1 (первые 4 нед) получают фосфоглив в дозе 2,5 г внутривенно 5 раз в неделю, далее между визитами 1 и 3 (еще 4 нед) – фосфоглив в той же дозе 2,5 г внутривенно 5 раз в неделю на фоне начала терапии альтевиром и рибавирином. Начиная с визита 3 пациенты получают фосфоглив форте перорально по 1 капсуле 3 раза в день на фоне продолжающейся ПВТ. Окончание приема фосфоглива форте для пациентов с генотипом 1 соответствует визиту 14, для пациентов с генотипами 2 и 3 – визиту 8 и совпадает с окончанием противовирусного лечения.
Пациенты группы Б получают только противовирусную терапию альтевиром и рибавирином, начиная с визита 1 на протяжении 48 нед – для генотипа 1 и 24 нед – для генотипов 2 и 3.


Критерии эффективности лечения
в группах А и Б предусматривают оценку и сравнение:
– биохимического ответа на лечение ХГС по изменению уровня сывороточных трансаминаз;
– вирусологического ответа на лечение ХГС (изменение концентрации HCV RNA);
– гистологического ответа (индекс гистологической активности и степень фиброза).
Предварительная оценка эффективности применения препарата «Фосфоглив» в схеме терапии ХГС проведена через 4 нед от ее начала у 57 пациентов. Из них 28 человек из группы А – пациенты, принимавшие фосфоглив в сочетании с противовирусными препаратами, и 29 человек из группы Б – получавшие только противовирусные препараты. Характеристика пациентов приведена в табл. 1.


Следует отметить, что включенные в исследование пациенты групп А и Б не отличались по факторам, которые влияют на прогнозируемую эффективность противовирусного лечения: по полу, возрасту, ИМТ, степени гистологической активности и фиброза, генотипу вируса гепатита С.
Оценка биохимического ответа на лечение в группах А и Б проводилась по уровням сывороточных трансаминаз – АлАТ и АсАТ, а также ГГТП, которые приведены в табл. 2 и 3.





Предварительная оценка эффективности терапии хронического гепатита С через 4 нед лечения.
По результатам проведенного анализа оказалось, что четырехнедельное применение препарата «Фосфоглив» (группа А) в дозе 2,5 г внутривенно 5 раз в неделю, предшествующее началу стандартной противовирусной терапии по схеме, соответствующей выявленному у больных генотипу, привело к статистически значимому в сравнении с группой Б (р<0,002, T-критерий Вилкоксона) снижению активности сывороточных трансаминаз и ГГТП (табл. 4).


Через 4 нед от начала ПВТ в обеих группах наблюдалось статистически значимое снижение количественного показателя вирусной нагрузки (табл. 5).


Анализ случаев быстрого вирусологического ответа (отсутствие HCV RNA через 4 нед лечения) показал: только в группе А было 3 таких пациента и что особенно важно – все с 1-м генотипом (табл. 6).

Этот факт предполагает, что фосфоглив как адъювант в противовирусной терапии может усиливать эффективность стандартного лечения.
Оценка безопасности терапии. За весь четырехнедельный период противовирусной терапии было зафиксировано 74 нежелательных явления, среди которых основными были гриппоподобный синдром (27) и гипертермия (21). Распределение
по исследуемым группам для данных нежелательных явлений было приблизительно равным. Степень тяжести гриппоподобного синдрома и гипертермии в основном оценивалась как слабая.
Предварительный вывод. В ходе анализа эффективности и безопасности применения препарата «Фосфоглив» в лечении больных ХГС стандартным интерфероном α-2b в комбинации с рибавирином установлено, что быстрый вирусологический ответ получен у 3 пациентов группы А (фосфоглив/стандартный интерферон α-2b/ рибавирин) и ни у одного пациента в группе Б (стандартный интерферон α-2b/рибавирин); в обеих группах отмечались ожидаемые побочные эффекты ПВТ, которые не требовали изменения режима лечения.

Заключение


Несмотря на достигнутые к 2011-му году успехи, проблема лечения хронического гепатита С сохраняет свою актуальность. Международный стандарт противовирусной терапии – комбинация пегилированного интерферона-α с рибавирином – позволяет достичь устойчивого вирусологического ответа в 50% случаев у пациентов с 1-м генотипом ХГС и в 80% случаев – со 2-м и 3-м генотипами. Это означает, что часть пациентов все-таки попадает в группу риска развития финальных стадий хронической инфекции – цирроза печени и гепатоцеллюлярного рака. Нельзя не учитывать тот факт, что финансовые возможности различных регионов, в которых проживают инфицированные пациенты, не одинаковы, следовательно, объективные возможности финансовых затрат на лечение также влияют на исход заболевания.
В последнее время достигнут большой успех в анализе прогностических факторов устойчивого вирусологического ответа на проводимую терапию. Получено много интересной информации о полиморфизме гена, кодирующего интерлейкин 28, который принимает участие в адаптивном иммунном ответе человека. Выявлено, что аллель «СС» в сравнении с аллелями «СТ» или «ТТ» достоверно увеличивает частоту устойчивого вирусологического ответа у пациентов с 1-м генотипом вируса гепатита С, а также ассоциируется со спонтанным клиренсом инфекции.
Приобретенный опыт необходимо использовать в подготовке Российских стандартов ведения и лечения пациентов с ХГС. Данные, полученные в ходе исследования «ОРИОН», окажут большую поддержку в этом процессе, поскольку дадут возможность проанализировать прогностические факторы устойчивого вирусологического ответа с позиций 2011-го года и выбрать пациентов с хорошими результатами от применения стандартного интерферона в комбинации с рибавирином. Результаты исследования помогут оценить роль препарата «Фосфоглив» в проведении противовирусной терапии.


Список литературы:
1. Ивашкин В.Т., Морозова М.А., Маевская М.В. и др. Препараты растительного происхождения в лечении гепатита С // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. – 2009. – Т. 19, № 3. – С. 70–75.
2. Сторожаков Г.И., Байкова И.Е., Никитин И.Г. и др. Теоретические и практические аспекты применения глицирризина // Клин. перспективы гастроэнтерол. гепатол. 2003. – № 1. – С. 35–39.
3. Ющук Н.Д., Климова Е.А., Знойко О.О. и др. Протокол диагностики и лечения больных вирусными гепатитами В и С // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. – 2010. – Т. 20, № 6. – С. 4–60.
4. Craxì A. et al. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus infection // J. Hepatol. – 2011. – Vol. 55. – P. 245–264.
5. http://www.worldgastroenterology.org/
6. Kumada H. Long-term treatment of chronic hepatitis C with glycyrrhizin [Stronger Neo-Minophagen C (SNMC)] for preventing liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma // Oncology. – 2002. – Vol. 62 (suppl. 1). – P. 94–100.
7. Thompson A.J., Muir A.J., Sulkowski M.S. et al. Interleukin-28B polymorphism improves viral kinetics and is the strongest pretreatment predictor of sustained virologic response in genotype 1 hepatitis C virus // Gastroenterology. – 2010. – Vol. 139, N 1. – P. 120–9.e18.
8. Wong W., Terrault N. Update on chronic hepatitis C // Clin. Gastroenterol. Hepatol. – 2005. – Vol. 3, N 6. – P. 507–520.


Абстракт  |  PDF  |  « Пред. статья номера   |   Перейти к содержанию номера   |   След. статья номера »