References

gastro-j

Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии

Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology

1382-43762658-6673

«Gastro» LLC

gastro-j-1050

Research Article

ГЕПАТОЛОГИЯ

HEPATOLOGY

Методические подходы к экспериментальному моделированию неалкогольной жировой болезни печени

Methodical approaches in experimental modelling of non-alcoholic fatty liver disease

Бивалькевич

Н. В.

Bivalkevich

N. V.

Бивалькевич Наталия Владимировна – младший научный сотрудник лаборатории биомедицинских исследований

690105, Владивосток, ул. Русская, д. 73-г.

natellav@inbox.ru

Денисенко

Ю. К.

Denisenko

Yu. K.

Денисенко Юлия Константиновна – доктор биологических наук, заведующая лабораторией биомедицинских исследований

Новгородцева

Т. П.

Novgorodtseva

T. P.

Новгородцева Татьяна Павловна – доктор биологических наук, профессор, заместитель директора по науке

Владивостокский филиал Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания» – Научно-исследовательский институт медицинской климатологии и восстановительного леченияРоссияVladivostok Branch of Far Eastern Scientific Center of Physiology and Pathology of Respiration – Research Institute of Medical Climatology and Rehabilitation TreatmentRussian Federation

2015

29092015

2543945

2015

Бивалькевич Н.В., Денисенко Ю.К., Новгородцева Т.П.

Bivalkevich N.V., Denisenko Y.K., Novgorodtseva T.P.

Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.

This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.

https://www.gastro-j.ru/jour/article/view/1050

Цель обзора. Обобщить данные литературы по способам моделирования неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) у экспериментальных животных, выявить преимущества различных методик, ознакомить с результатами собственных исследований по формированию диет-индуцированной НАЖБП у крыс.Основные положения. Представлены сведения литературы и собственные данные по экспериментальному моделированию НАЖБП. Имеющиеся на сегодня способы моделирования НАЖБП можно разделить на две обширные группы: развитие патологии печени, вызванной генетической мутацией, и формирование НАЖБП в фенотипе вследствие воздействия алиментарного фактора. Генетические модели подразделяются на две категории. В первой печень лабораторных животных является основной патогенетической мишенью, метаболические нарушения развиваются незначительно (линии животных с отсутствием гена ацил-КоА оксидазы, нокаутмыши по гену метионин-аденозил трансферазы-1А и животные с удаленным специфическим печеночным геном гомолога фосфатазы и тензина). Ко второй категории относятся генетические модели НАЖБП, развивающиеся на фоне ожирения и метаболического синдрома (животные, лишенные гена лептина, – ob/ob, мыши, имеющие резистентность к действию лептина, – db/db и трансгенные мыши с избыточной экспрессией стиролрегулирующего элемента изоформы белка-1). Диет-индуцированные модели НАЖБП вызывают воздействием на животных различными алиментарными факторами. К ним относят метионин-холиндефицитную диету, рацион, обогащенный фруктозой, и разнообразные вариации высокожировой диеты. При формировании диетиндуцированной НАЖБП развивается комплекс гистологических и метаболических нарушений в печени, максимально приближенных к клиническим проявлениям данного заболевания у человека.Заключение. Существует большое количество разнообразных способов моделирования НАЖБП у животных. Различные методы могут использоваться для подтверждения или опровержения гипотез патогенеза НАЖБП. В зависимости от поставленных задач исследования необходимо выбирать наиболее оптимальный способ моделирования НАЖБП, позволяющий выявить то или иное звено патологических механизмов развития заболевания и определить стратегию гепатотропного лечения.

The aim of review. To generalize literature data on ways of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) modelling in experimental animals, to reveal advantages of various techniques, to present results of original studies on diet-induced NAFLD at rats.Key points. Data of the literature and author’s original data on experimental NAFLD modelling are presented. Today‘s methods of NAFLD modelling can be divided into two extensive groups: induction of liver disease by genetic mutation, and phenotypic development of NAFLD due to alimentary factor. Genetic models are subdivided into two categories. In the first the liver of laboratory animals is the main pathogenic target, metabolic disorders develop insignificantly (lines of animals with of Acetyl-CoA oxidase gene deletion, knockoutmice for methionine-adenosyl transferases-1А gene and animals with deleted specific hepatic phosphatase and tensin homologue gene). Genetic models of NAFLD developing on background of obesity and metabolicsyndrome represent the second category (animals, with leptin gene deletion – ob/ob, mice resistant to leptin action, – db/db and transgenic mice with excessive expression of styrene-regulating element of protein-1 isoform. Diet-induced models of NAFLD are engendered by modulation of various alimentary factors. They include methionine choline-deficient diet, fructoseenriched diet and various variations of high-fat diet. At diet-induced NAFLD the liver undergoes a complex of histological and metabolic disorders to the high extent close to clinical symptoms of this disease in humans.Conclusion. There is a set of various ways of NAFLD modelling in animals. Numerous methods can be used for confirmation or refutation of NAFLD pathogenesis hypotheses. It is necessary to choose the optimal way of NAFLD modelling, allowing to reveal certain part of pathologic mechanisms of disease and to determine strategy of hepatotropic treatment according to determined task.

неалкогольная жировая болезнь печенинеалкогольный стеатогепатитстеатозэкспериментальное моделирование

non-alcoholic fatty liver diseasenonalcoholic steatohepatitissteatosisexperimental modelling

References1

Бабак О.Я., Колесникова Е.В. Патогенетические механизмы формирования неалкогольной жировой болезни печени: фокус на клиническое применение адеметионина. Сучасна Гастроентерологія 2011; 59(3):56-63.

Babak O.Ya., Kolesnikova Ye.V. Pathogenic mechanisms of development of non-alcoholic fatty liver disease: focus on clinical application of ademetionine. Suchasna Gastroenterologіya 2011; 59(3):56-63.

Бивалькевич Н.В., Караман Ю.К. Морфологические изменения ткани печени при экспериментальной дислипидемии. Бюлл СО РАМН 2010; 141(1):48-52.

Bivalkevich N.V., Karaman Yu.K. Morphological changes of liver tissue at experimental dyslipidemia. Byull SO RAMN 2010; 141(1):48-52.

Бивалькевич Н.В., Караман Ю.К. Экспериментальное обоснование применения фукоидана в качестве гепатопротекторного средства при неалкогольной жировой болезни печени. Тихоокеанский мед журн 2012; 47(1):41-3.

Bivalkevich N.V., Karaman Yu.K. Experimental proof of fucoidan application as hepatoprotector agent at nonalcoholic fatty liver disease. Tikhookeansky med zhurn 2012; 47(1):41-3.

Буеверова Е.Л., Драпкина О.М., Ивашкин В.Т. Атерогенная дислипидемия и печень. Рос мед вести 2008; 8(1):17-23.

Buyeverova Ye.L., Drapkina O.M., Ivashkin V.T. Atherogenic dyslipidemia and the liver. Ros med vesti 2008; 8(1):17-23.

Звенигородская Л.А., Егорова Е.Г. Поражение печени при инсулинорезистентности. Экспер клин гастроэнтерол 2007; 1:20-4.

Zvenigorodskaya L.A., Yegorova Ye.G. Liver injury at insulin resistance. Eksper klin gastroenterol 2007; 1:20-4.

Караман Ю.К., Новгородцева Т.П., Бивалькевич Н.В. и др. Регуляторная роль оксида азота и монооксида углерода при окислительном стрессе в условиях экспериментальной дислипидемии. Рос физиол журн им. И.М. Сеченова 2010; 5:529-38.

Karaman Yu.K., Novgorodtseva T.P., Bivalkevich N.V. et al., Regulatory role of nitric oxide and carbon monoxide at oxidizing stress in experimental dyslipidemia. Ros fiziol zhurn im. I.M. Sechenova 2010; 5:529-38.

Караман Ю.К., Новгородцева Т.П., Гвозденко Т.А. и др. Моделирование неалкогольного стеатогепатита. Бюлл эксперим биол мед 2012; 153(3):378-82.

Karaman Yu.K., Novgorodtseva T.P., Gvozdenko T.A. et al. Modelling of non-alcoholic steatohepatitis. Byull eksperim biol med 2012; 153(3):378-82.

Кривошеев А.Б., Куимов А.Д., Кривошеева И.А. и др. Метаболические нарушения у больных неалкогольным стеатогепатитом. Бюлл СО РАМН 2007; 128(6):91-8.

Krivosheyev A.B., Kuimov A.D., Krivosheyeva I.A. et al. Metabolic disorders in patients with non-alcoholic steatohepatitis. Byull SO RAMN 2007; 128(6):91-8.

Павлов Ч.С., Глушенков Д.В., Буличенко М.А. и др. Неалкогольная жировая болезнь печени в клинике внутренних болезней. Рус мед журн. Болезни органов пищеварения 2010; 28:1742-8.

Pavlov Ch.S., Glushenkov D.V., Bulichenko M.A. et al. Non-alcoholic fatty liver disease in internal diseases clinic. Rus med zhurn. Bolezni organov pischevareniya 2010; 28:1742-8.

Патент РФ № 2394281. «Способ моделирования неалкогольного стеатогепатита у крыс» (авторы — Караман Ю.К., Новгородцева Т.П., Бивалькевич Н.В., Лобанова Е.Г.). Опубликовано 10.07.2010 Бюлл. № 19.

Patent of the Russian Federation № 2394281. «The method of modelling of non-alcoholic steatohepatitis in rats» (authors: Karaman Yu.K., Novgorodtseva T.P., Bivalkevich N.V., Lobanova E.G.). Published on 10.07.2010 Bull. № 19.

Anstee Q.M., Goldin R.D. Mouse models in nonalcoholic fatty liver disease and steatohepatitis research. Int J Exp Pathol 2006; 87:1-16.

Baumgardner J., Shankar K., Hennings L., et al. A new model for nonalcoholic steatohepatitis in the rat utilizing total enteral nutrition to overfeed a high-polyunsaturated fat diet. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2008; 294:27-38.

Bedogni G., Miglioli L., Masutti F., et al. Incidence and natural course of fatty liver in the general population: The Dionysus Study. Hepatology 2007; 46:1387-91.

Choi S.S., Diehl A.M. Hepatic triglyceride synthesis and nonalcoholic fatty liver disease. Curr Opin Lipidol 2008; 3(19):295-300.

Cobo Martin M. Treatment of fatty liver disease. J Gastroenterol Hepatol 2008; 4:229-38.

Duvnjak M., Tomasic V., Gomercic M., et al. Therapy of nonalcoholic fatty liver disease: current status. J Physiol Pharmacol 2009; 7:57-66.

Horie Y., Suzuki A., Kataoka E., et al. Hepatocytespecific Pten deficiency results in steatohepatitis and hepatocellular carcinomas. J Clin Invest 2004; 113:1774- 83.

Hubscher G. Histological assessment of non-alcoholic fatty liver disease. Histopathology 2008; 49:450-65.

Fan C.-Y., Pan J., Usuda N., et al. Steatohepatitis, spontaneous peroxisome proliferation and liver tumours in mice lacking peroxisomal fatty acyl-CoA oxidase. J Biol Chem 1998; 273:639-45.

Fan J.G., Qiao L. Commonly used animal models of nonalcoholic steatohepatitis. Hepatobiliary Pancreat Dis Int 2009; 8:233-40.

Fan J.G., Zhong L., Xu Z.J., et al. Effect of lowcalorie diet on steatohepatitis in rats with obesity and hyperlipidemia. World J Gastroenterol 2003; 9:2045-9.

Fracanzani A.L., Valenti L., Bugianesi E., et al. Risk of severe liver disease in nonalcoholic fatty liver disease with normal aminotransferase levels: a role for insulin resistance and diabetes. Hepatology 2008; 48:792-8.

Jou J., Choi S., Diehl A. Mechanisms of disease progression in nonalcoholic fatty liver disease. Semin Liver Dis 2008; 28:370-9.

Kawasaki T., Igarashi K., Koeda T., et al. Rats fed fructose-enriched diets have characteristics of nonalcoholic hepatic steatosis. J Nutr 2009. Vol. 11:2067- 71. doi:10.3945/jn.109.105858.

Kleemann R., Verschuren L., van Erk M.J., et al. Atherosclerosis and liver inflammation induced by increased dietary cholesterol intake: a combined transcriptomics and metabolomics analysis. Genome Biol 2007; 8:200.1-200.16. doi:10.1186/gb-2007-8-9-r200.

Larter C., Yeh M. Animal models of NASH: getting both pathology and metabolic context right. J Gastroenterol Hepatol 2008; 23:1635-48.

Leclercq I.A., Farrell G.C., Schriemer R., et al. Leptin is essential for the hepatic fibrogenic response to chronic liver injury. J Hepatol 2002; 37:206-13.

Li Z., Oben J.A., Yang S., et al. Norepinephrine regulates hepatic innate immune system in leptin-deficient mice with nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology 2004; 38:434-41.

Lieber C.S., Leo M.A., Mak K.M., et al. Model of nonalcoholic steatohepatitis. Am J Clin Nutr 2004; 3(79):502-9.

Masuoka H.C., Chalasani N. Nonalcoholic fatty liver disease: an emerging threat to obese and diabetic individuals. Ann N Y Acad Sci 2013. doi:10.1111/ nyas.12016.

Matsusue K., Haluzik M., Lambert G., et al. Liver specific disruption of PPAR in leptin-deficient mice improves fatty liver but aggravates diabetic phenotypes. J Clin Invest 2003; 111:737-47.

Martinez-Chantar M.L., Corrales F.J., Martinez-Cruz L.A., et al. Spontaneous oxidative stress and liver tumors in mice lacking methionine adenosyltransferase 1A. FASEB J 2002; 16:1292-4.

Nakayama H., Otabe S., Ueno T., et al. Transgenic mice expressing nuclear sterol regulatory element-binding protein 1c in adipose tissue exhibit liver histology similar to nonalcoholic steatohepatitis. Metabolism 2007; 56:470- 5.

Paschos P. , Paletas P. Non alcoholic fatty liver disease and metabolic syndrome. Hippokratia 2009; 13(1):9-19.

Puppala J., Siddapuram S.P. , Akka J., et al. Genetics of nonalcoholic Fatty liver disease: an overview. J Genet Genomics 2013; 40(1):15-22.

Rinella M.E., Elias M.S., Smolak R.R., et al. Mechanisms of hepatic steatosis in mice fed a lipogenic methionine choline-deficient diet. J Lipid Res 2008; 5(49):1068-76. doi:10.1194/jlr.M800042-JLR200.

Stein L., Dong M., Loomba R. Insulin sensitizers in nonalcoholic fatty liver disease and steatohepatitis: Current status. Adv Ther 2009; 10:893-907.

Takahashi Y., Soejima Y., Fukusato T. Animal models of nonalcoholic fatty liver disease/nonalcoholic steatohepatitis. World J Gastroenterol 2012; 19(19):2300- 8.

Tilg H., Moschen A. Update on nonalcoholic fatty liver disease: genes involved in nonalcoholic fatty liver disease and associated inflammation. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2010; 13(4):391-6.

Wang Y., Ausman L., Greenberg A., et al. Nonalcoholic steatohepatitis induced by a high-fat diet promotes diethylnitrosamine-initiated early hepatocarcinogenesis in rats. Int J Cancer 2009; 3:540-6.

Wang Y., Ausman L., Russell R., et al. Increased apoptosis in high-fat diet-induced nonalcoholic steatohepatitis in rats is associated with c-Jun NH2-Terminal Kinase. Activation and elevated proapoptotic bax. J Nutr 2008; 10:1866-71.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.