Курабекова Ривада Мусабековна — доктор биологических наук, главный научный сотрудник отдела регуляторных механизмов в трансплантологии
123182, г. Москва, ул. Щукинская, 1
Rivada M. Kurabekova — Dr. Sci. (Biol.), Chief Researcher of the Department of Regulatory Mechanisms in Transplantology
123182, Moscow, Schoukinskaya str., 1
Гичкун Ольга Евгеньевна — кандидат медицинских наук, доцент, ведущий научный сотрудник отдела регуляторных механизмов в трансплантологии, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр трансплантологии и искусственных органов им. академика В.И. Шумакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации; доцент кафедры трансплантологии и искусственных органов Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского, ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет)
123182, г. Москва, ул. Щукинская, 1
Olga Ye. Gichkun — Cand. Sci. (Med.), Leading Researcher of the Department of Regulatory Mechanisms in Transplantology, V.I. Shumakov National Medical Research Center of Transplantology and Artificial Organs; Associate Professor of the Department of Transplantology and Artificial Organs of the N.V. Sklifosovsky Institute of Clinical Medicine, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)
123182, Moscow, Schoukinskaya str., 1
Цирульникова Ольга Мартеновна — доктор медицинских наук, профессор, врач-терапевт терапевтического отделения, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр трансплантологии и искусственных органов им. академика В.И. Шумакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации; профессор кафедры трансплантологии и искусственных органов Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского, ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет)
123182, г. Москва, ул. Щукинская, 1
Olga M. Tsiroulnikova — Dr. Sci. (Med.), Professor, Physician of the The rapeutic Department, V.I. Shumakov National Medical Research Center of Transplantology and Artificial Organs; Professor of the Department of Transplantology and Artificial Organs of the N.V. Sklifosovsky Institute of Clinical Medicine, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)
123182, Moscow, Schoukinskaya str., 1
Пашкова Ирина Евгеньевна — кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник центра персонифицированных трансляционных технологий лечения критических состояний, заведующая отделением педиатрии
123182, г. Москва, ул. Щукинская, 1
Irina Ye. Pashkova — Cand. Sci. (Med.), Leading Researcher at the Center for Personalized Translational Technologies for the Treatment of Critical Conditions, Head of the Department of Pediatrics
123182, Moscow, Schoukinskaya str., 1
Шевченко Ольга Павловна — доктор медицинских наук, профессор, руководитель отдела регуляторных механизмов в трансплантологии, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр трансплантологии и искусственных органов им. академика В.И. Шумакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации; профессор кафедры трансплантологии и искусственных органов Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского, ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет)
123182, г. Москва, ул. Щукинская, 1
Olga P. Shevchenko — Dr. Sci. (Med.), Professor, Head of the Department of Regulatory Mechanisms in Transplantology, V.I. Shumakov National Medical Research Center of Transplantology and Artificial Organs; Professor of the Department of Transplantology and Artificial Organs of the N.V. Sklifosovsky Institute of Clinical Medicine, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)
123182, Moscow, Schoukinskaya str., 1
Готье Сергей Владимирович — доктор медицинских наук, профессор, академик РАН, директор, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр трансплантологии и искусственных органов им. академика В.И. Шумакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации; заведующий кафедрой трансплантологии и искусственных органов Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского, ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет)
123182, г. Москва, ул. Щукинская, 1
Sergey V. Gautier — Dr. Sci. (Med.), Professor, Academician of the Russian Academy of Medical Sciences, director, V.I. Shumakov National Medical Research Center of Transplantology and Artificial Organs; Head of the Department of Transplantology and Artificial Organs of the N.V. Sklifosovsky Institute of Clinical Medicine, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)
123182, Moscow, Schoukinskaya str., 1
Цель исследования: определить распределение трех наиболее значимых однонуклеотидных полиморфизмов гена TGFB1 (rs1800469, rs1800470, rs1800471) и их гаплотипов у детей с фиброзом печени.
Материалы и методы. В исследование включено 107 детей-реципиентов печени (45 мальчиков, 62 девочки) в возрасте от 3 до 73 мес. (медиана — 8 мес.). Контрольная группа состояла из 199 здоровых лиц (78 мужчин, 121 женщина) в возрасте 32,7 ± 9,6 года. При гистологическом исследовании удаленной перед трансплантацией печени у всех детей был диагностирован фиброз различной степени тяжести в соответствии с критериями шкалы METAVIR: 5 случаев — степень F1, 9 случаев — степень F2, 14 случаев — степень F3 и 79 случаев — степень F4. Показанием к трансплантации была терминальная стадия болезней печени в исходе: атрезии (n = 61) и гипоплазии желчевыводящих путей (n = 8), синдрома Алажилля (n = 8), болезни Кароли (n = 8), болезни Байлера (n = 6) и других заболеваний печени (n = 16). Указанные однонуклеотидные полиморфизмы определяли в выделенной из периферической крови геномной ДНК методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени с помощью зондов TaqMan.
Результаты. У детей с фиброзом печени различной степени тяжести распределение частот изученных однонуклеотидных полиморфизмов гена TGFB1 составляло: для rs1800469 — 38 % гомозигот GG, 42 % гетерозигот АG и 20 % гомозигот АА; для rs1800470 — 50 % АА, 29 % АG, 21 % GG; для rs1800471 — 93 % CC, 7 % GC, 0 % GG. Встречаемость однонуклеотидных полиморфизмов rs1800469 и rs1800471 соответствовала равновесию Харди — Вайнберга и не отличалась от таковой у здоровых лиц. Распределение rs1800470 у детей с фиброзом, в отличие от здоровых лиц, не соответствовало закону Харди — Вайнберга (р = 0,00026). Анализ показал сцепленное наследование изученных однонуклеотидных полиморфизмов. Наблюдалось пять основных сочетаний: три гаплотипа, в том числе два наиболее частых, суммарно имели около 55 % детей с фиброзом и 91 % здоровых лиц — эти показатели статистически не различались в группе пациентов и здоровых лиц. Достоверные различия выявлены в распределении двух более редких гаплотипов — A-A-C и G-G-C (соответственно rs1800469, rs1800470, rs1800471), которые у пациентов с фиброзом печени наблюдались чаще чем у здоровых лиц: соответственно, в 6,03 (95% ДИ: 3,06–11,89; р < 0,0001) и 3,71 (95% ДИ: 1,94–7,08; р = 0,0001) раза.
Выводы. У детей с фиброзом печени распределение однонуклеотидного полиморфизма rs1800470 и двух редких гаплотипов rs1800469, rs1800470, rs1800471 гена TGFB1 значительно отличается от такового у здоровых лиц. Полиморфизм rs1800470, а также гаплотипы A-A-C или G-G-C в положении rs1800469, rs1800470, rs1800471 могут предрасполагать к развитию фиброза печени у детей с печеночной недостаточностью.
Aim: to determine the distribution of the three most significant single nucleotide polymorphisms (SNPs) of the TGFB1 gene (rs1800469, rs1800470, rs1800471) and their haplotypes in children with liver fibrosis.
Materials and methods. The study included 107 pediatric liver recipients (45 boys, 62 girls) aged from 3 to 73 months (median — 8 months). The control group consisted of 199 healthy individuals (78 men, 121 women) aged 32.7 ± 9.6 years. During histological examination of the liver removed before transplantation, fibrosis of different severity grades was diagnosed in all children in accordance with the criteria of the METAVIR scale: 5 cases — Grade F1, 9 cases — Grade F2, 14 cases — Grade F3 and 79 cases — Grade F4. The indication for liver transplantation was end-stage liver disease: biliary atresia (n = 61) and hypoplasia (n = 8), Alagille syndrome (n = 8), Caroli disease (n = 8), Byler disease (n = 6) and other liver diseases (n = 16). SNPs were determined by real-time polymerase chain reaction using TaqMan probes in genomic DNA, isolated from peripheral blood.
Results. In children with liver fibrosis of different severity grades, the frequency distribution of the studied TGFB1 gene SNPs was: for rs1800469 — 38 % GG homozygotes, 42 % AG heterozygotes and 20 % AA homozygotes; for rs1800470 — 50 % AA, 29 % AG, 21 % GG; for rs1800471 — 93 % CC, 7 % GC, 0 % GG. The distribution of SNPs rs1800469 and rs1800471 corresponded to the Hardy — Weinberg equilibrium and did not differ from that in healthy individuals. The distribution of rs1800470 in children with fibrosis, in contrast to healthy controls, did not correspond to the Hardy — Weinberg law (p = 0.00026). For the studied SNPs, linkage disequilibrium was shown; five main combinations were observed: three haplotypes, including two most common ones, were distributed, in total, in about 55 % of children with fibrosis and 91 % of healthy individuals; these frequencies were not statistically different in the group of patients and healthy individuals. Significant differences were detected in the distribution of two rarer haplotypes — A-A-C and G-G-C (respectively rs1800469, rs1800470, rs1800471), which were observed more often in patients with liver fibrosis than in healthy individuals: respectively, in 6.03 (95% CI: 3.06–11.89; p < 0.0001) and 3.71 (95% CI: 1.94–7.08; p = 0.0001) times.
Conclusions. In children with liver fibrosis, the distribution of single nucleotide polymorphism rs1800470 and two rare haplotypes rs1800469, rs1800470, rs1800471 of the TGFB1 gene differs significantly from that in healthy individuals. Polymorphism of rs1800470, as well as haplotypes A-A-C or G-G-C at positions rs1800469, rs1800470, rs1800471, may predispose to the development of liver fibrosis in children with liver failure.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.