gastro-jРоссийский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологииRussian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology1382-43762658-6673«Gastro» LLCgastro-j-1483Research ArticleЛЕКЦИИ И ОБЗОРЫLECTURES AND REVIEWSЛипотоксичность и метаболические нарушения при ожиренииLipotoxicity and metabolic disorders at obesityИвашкинВ. Т.IvashkinV. T.МаевскаяМ. В.MayevskayaM. V.Московская медицинская академия им. И.М. СеченоваRussian Federation201002022010201413Copyright © Ивашкин В.Т., Маевская М.В., 20102010Ивашкин В.Т., Маевская М.В.Ivashkin V.T., Mayevskaya M.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.gastro-j.ru/jour/article/view/1483

Цель обзора. Рассмотреть связь ожирения с феноменами инсулинорезистентности и липотоксичности, а также показать основные терапевтические направления их коррекции.Основные положения. К наиболее серьезным метаболическим нарушениям, связанным с ожирением, можно отнести неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП), сахарный диабет, артериальную гипертензию с постепенным развитием сердечной недостаточности, дислипидемию, ночное апноэ и т. д. Исследователей в последнее время более всего привлекает концепция ограничения способности жировой ткани к увеличению своего объема как фактора, сопрягающего ожирение с метаболическим синдромом и НАЖБП. На основании этой гипотезы можно объяснить феномен массивного ожирения без развития метаболических осложнений. В рамках этой же концепции рассматривается значение отличий в наборах ядерных рецепторов, экспрессируемых в печени здоровых лиц и пациентов с НАЖБП.Феномен липотоксичности можно объяснить следующим образом: в условиях инсулинорезистент­ности глюкоза перестает быть источником энергии, что сопровождается активацией липолиза с последующим образованием большого количества свободных жирных кислот, обладающих потенциалом токсичности и реализующих метаболические нарушения в органах­мишенях – печени, сердце, сосудах, поджелудочной железе, мышцах.Новые данные в изучении патогенеза метаболических расстройств при ожирении предполагают изменения в понимании терапевтических мероприятий. В 2008–2009 гг. опубликованы сведения об эффективности в лечении инсулинорезистентности и НАЖБП такими лекарственными соединениями, как глитазоны, метформин, комплекс силибинин/фосфатидилхолин, урсодезоксихолевая кислота.Заключение. В большинстве случаев значительное уменьшение массы тела сочетается с разрешением или лучшим контролем над сопутствующими заболеваниями. Недавние исследования показали, что висцеральная жировая ткань в большей степени ассоциирована с инсулинорезистентностью и повышенным сердечно­сосудистым риском, в то время как подкожный жир является метаболически более нейтральным. В этом аспекте среди лекарственных веществ следует остановиться на глитазонах (лигандах PPARs), а также на метформине, который не оказывает воздействия на секрецию инсулина, однако обладает целым рядом экстрапанкреатических эффектов, посредством которых снижает повышенные концентрации глюкозы в крови, улучшает тканевую чувствительность к инсулину и таким образом увеличивает захват глюкозы клетками печени и мышц. В 2009 г. представлены результаты клинических и экспериментальных исследований, которые демонстрируют достоверную эффективность урсодезоксихолевой кислоты в дозе 30 мг на 1кг массы тела в лечении неалкогольного стеатогепатита и большой терапевтический потенциал действия силибинина и комплекса силибинин/фосфатидилхолин при неалкогольной жировой болезни печени.

The aim of review

The aim of review. To discuss relation of obesity to phenomena of insulin resistance and lipotoxicity, and to demonstrate main therapeutic directions of their correction.

Original positions

Original positions. The most serious metabolic disorders related to obesity, include non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), diabetes mellitus, systemic hypertension with gradual development of heart failure, dyslipidemia, night apnea, etc. Recently scientists are more involved into the concept of limitation of fat tissue capacity to increase its volume as a factor associating obesity to metabolic syndrome and NAFLD. According to this hypothesis it is possible to explain phenomenon of severe obesity without development of metabolic complications. Within the same concept the role of differences in sets of nuclear receptors expressed in the liver of healthy persons and patients with NAFLD is taken into account. It is possible to explain lipotoxicity phenomenon as follows: in conditions of insulin resistance glucose stops to be an energy source and is substituted by lipolysis, therefore a plenty of free fatty acids is formed, having potential of toxicity and realizing metabolic disorders in target organs: the liver, the pancreas, muscles. New data on pathogenesis of metabolic disorders at obesity assume changes in comprehension of therapeutic actions. In 2008-2009 data on efficacy in treatment of insulin resistance and NAFLD of such pharmacological compounds, as glitazones, metformin, complex silibinin/phosphatidylcholine, ursodeoxycholic acid were published.

Conclusion

Conclusion. In most cases the significant decrease of body mass is combined to resolution and better control over concomitant diseases. Recent studies demonstrated, that the visceral fat is in the higher degree associated to insulin resistance and the increased cardio-vascular risk while subcutaneous fat is metabolically more inert. In this aspect it is necessary to focus on glitazones (PPARs ligands), metformin among pharmacological substances, which has no influence on insulin secretion, however it has a lot of extrapancreatic effects by which it reduces increased concentrations of glucose in blood, improves tissue sensitivity to insulin and, thus, increases uptake of glucose by liver and muscles cells. In 2009 results of clinical and experimental researches which show significant efficacy of ursodeoxycholic acid at a dose of 30 mg/kg in treatment of non-alcoholic steatohepatitis and major therapeutic potential of silibinin and silibinin/phosphatidylcholine complex at non-alcoholic fatty liver disease were submitted.

неалкогольная жировая болезнь печениожирениеинсулинорезистентностьлипотоксичностьядерные рецепторылечениеnon-alcoholic fatty liver diseaseobesityinsulin resistancelipotoxicitynuclear receptorstreatmentReferencesБуеверов А.О., Богомолов П.О. Неалкогольная жировая болезнь печени: обоснование патогенетической терапии // Клин. перспективы гастроэнтерол. – 2009. – № 1. – С. 3–9.Буеверов А.О., Богомолов П.О. Неалкогольная жировая болезнь печени: обоснование патогенетической терапии // Клин. перспективы гастроэнтерол. – 2009. – № 1. – С. 3–9.Маммаев С.Н., Багомедова Н.В., Богомолов П.О. и др. Цитокиновая система при неалкогольном стеатогепатите // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. – 2007. – Т. 17, № 4. – С. 30–35.Маммаев С.Н., Багомедова Н.В., Богомолов П.О. и др. Цитокиновая система при неалкогольном стеатогепатите // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. – 2007. – Т. 17, № 4. – С. 30–35.Расин А. М., Кайдашев И.П., Расин М.С. Пероксисом пролифератор-активирующие рецепторы и их роль в системном воспалении, атерогенезе, артериальной гипертензии и хроническом обструктивном бронхите // Укр. тер. журн. – 2006. – № 2. – С. 100–108.Расин А. М., Кайдашев И.П., Расин М.С. Пероксисом пролифератор-активирующие рецепторы и их роль в системном воспалении, атерогенезе, артериальной гипертензии и хроническом обструктивном бронхите // Укр. тер. журн. – 2006. – № 2. – С. 100–108.Chiang J.Y.L. Bile acid metabolism // Joint EASLAASLD Monothematic Conference «Nuclear ReceptorsChiang J.Y.L. Bile acid metabolism // Joint EASLAASLD Monothematic Conference «Nuclear Receptorsand Liver Disease», Vienna, Austria, 2009. – Program and Abstracts – P. 24.and Liver Disease», Vienna, Austria, 2009. – Program and Abstracts – P. 24.Falasca K., Ucciferri C., Mancino P. et al. Treatment with silybin-vitamin E-phospholipid complex in patients with hepatitis C infection // J. Med. Virol. – 2008. – Vol. 80, N 11. – P. 1900–1906.Falasca K., Ucciferri C., Mancino P. et al. Treatment with silybin-vitamin E-phospholipid complex in patients with hepatitis C infection // J. Med. Virol. – 2008. – Vol. 80, N 11. – P. 1900–1906.Haddad Y., Vallerand D., Brault A., Haddad P.S. Antioxidant and hepatoprotective effects of silibinin in a rat model of nonalcoholic steatohepatitis // Evid. Based Complement. Alternat. Med. – 2009, Nov 1. [Epub ahead of print]- http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez.Haddad Y., Vallerand D., Brault A., Haddad P.S. Antioxidant and hepatoprotective effects of silibinin in a rat model of nonalcoholic steatohepatitis // Evid. Based Complement. Alternat. Med. – 2009, Nov 1. [Epub ahead of print]- http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez.http://www.skinsight.com/search.htm?search=lipodystrophy&x=0&y=0.http://www.skinsight.com/search.htm?search=lipodystrophy&x=0&y=0.Ka S.O., Kim K.A., Kwon K.D. et al. Silibinin attenuates adipogenesis in 3T3-L1 preadipocytes through a potential upregulation of the insig pathway // Int. J. Mol. Med. – Vol. 23, N 5. – Р. 633-637.Ka S.O., Kim K.A., Kwon K.D. et al. Silibinin attenuates adipogenesis in 3T3-L1 preadipocytes through a potential upregulation of the insig pathway // Int. J. Mol. Med. – Vol. 23, N 5. – Р. 633-637.Karpen S.J. Clinical perspective: state of art overview // Joint EASL-AASLD Monothematic Conference «Nuclear Receptors and Liver Disease», Vienna, Austria, 2009. – Program and Abstracts. – P. 16.Karpen S.J. Clinical perspective: state of art overview // Joint EASL-AASLD Monothematic Conference «Nuclear Receptors and Liver Disease», Vienna, Austria, 2009. – Program and Abstracts. – P. 16.Moschetta A. Modulation of nuclear bile acid receptor FXR activity in the gut – liver axis // Joint EASLAASLD Monothematic Conference «Nuclear Receptors and Liver Disease», Vienna, Austria, 2009. – Program and Abstracts. – P. 27.Moschetta A. Modulation of nuclear bile acid receptor FXR activity in the gut – liver axis // Joint EASLAASLD Monothematic Conference «Nuclear Receptors and Liver Disease», Vienna, Austria, 2009. – Program and Abstracts. – P. 27.Nestler J.E. Metformin for the treatment of the polycystic ovary syndrome // N. Engl. J. Med. – 2008. – Vol. 358, N 3. – P. 47.Nestler J.E. Metformin for the treatment of the polycystic ovary syndrome // N. Engl. J. Med. – 2008. – Vol. 358, N 3. – P. 47.Ratziu V. et al. A proposal for current and future therapeutic strategies for NASH // EASL Special Conference «NAFLD/NASH and Related Metabolic Disease», Bologna, Italy, 2009. – Program and Abstracts. – P. 29.Ratziu V. et al. A proposal for current and future therapeutic strategies for NASH // EASL Special Conference «NAFLD/NASH and Related Metabolic Disease», Bologna, Italy, 2009. – Program and Abstracts. – P. 29.Spalding K.L., Arner E., Westermark P.O. et al. Dynamics of fat cell turnover in humans // Nature. – 2008. – Vol. 453 (7196). – Р.783–787.Spalding K.L., Arner E., Westermark P.O. et al. Dynamics of fat cell turnover in humans // Nature. – 2008. – Vol. 453 (7196). – Р.783–787.Tilg H., Mae Diehl A. Cytokines in alcoholic and nonalcoholic steatohepatitis // N. Engl. J. Med. – 2000. – Vol. 343, N 20. – P. 1467–1476.Tilg H., Mae Diehl A. Cytokines in alcoholic and nonalcoholic steatohepatitis // N. Engl. J. Med. – 2000. – Vol. 343, N 20. – P. 1467–1476.Trappoliere M., Caligiuri A., Schmid M. et al. Silybin, a component of sylimarin, exerts anti-inflammatory and anti-fibrogenic effects on human hepatic stellate cells // J. Hepatol. – 2009. – Vol. 50, N 6. – P. 1102–1111.Trappoliere M., Caligiuri A., Schmid M. et al. Silybin, a component of sylimarin, exerts anti-inflammatory and anti-fibrogenic effects on human hepatic stellate cells // J. Hepatol. – 2009. – Vol. 50, N 6. – P. 1102–1111.Vidal-Puig A. NAFLD, lipotoxicity and metabolic syndrome. Role of nuclear receptors // Joint EASLAASLD Monothematic Conference «Nuclear Receptors and Liver Disease», Vienna, Austria, 2009. – Program and Abstracts. – P. 17.Vidal-Puig A. NAFLD, lipotoxicity and metabolic syndrome. Role of nuclear receptors // Joint EASLAASLD Monothematic Conference «Nuclear Receptors and Liver Disease», Vienna, Austria, 2009. – Program and Abstracts. – P. 17.World Gastroenterology Organisation Global Guideline Obesity http://www.worldgastroenterology.org/globalguidelines.html.World Gastroenterology Organisation Global Guideline Obesity http://www.worldgastroenterology.org/globalguidelines.html.Yki-Jarvinen H. Thiazolidinediones // N. Engl. J. Med. – 2004. – Vol. 351, N 9. – P. 1106-1109.Yki-Jarvinen H. Thiazolidinediones // N. Engl. J. Med. – 2004. – Vol. 351, N 9. – P. 1106-1109.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.