Ульянин Анатолий Игоревич* — врач отделения хронических заболеваний кишечника и поджелудочной железы Клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и ге- патологии им. В.Х. Василенко, эксперт Координационно-аналитического центра по обеспечению химической и биологической безопасности, младший научный сотрудник Научно-технологического института метаболического здоровья
119435, г. Москва, ул. Погодинская, 1, стр. 1
Anatoly I. Ulyanin* — Gastroenterologist of the Department of Chronic Intestinal and Pancreatic Diseases of the V.Kh. Vasi- lenko Clinic of Propaedeutics of Internal Diseases, Gastroenterology and Hepatology, Expert of the Coordination and Analytical Center for Chemical and Biological Safety, Junior Researcher at the Scientific and Technological Institute of Metabolic Health
Moscow, Pogodinskaya str., 1, build. 1
Полуэктова Елена Александровна — доктор медицинских наук, профессор кафедры пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского; врач-гастроэнтеролог отделения хронических заболеваний кишечника и поджелудочной железы Клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко, ведущий научный сотрудник Научно-технологического института метаболического здоровья, руководитель Референс-центра по предупреждению распространения биологических угроз (опасностей), связанных с нарушением нормальной микробиоты человека, приводящим к возникновению и распространению связанных с этим заболеваний
119435, г. Москва, ул. Погодинская, 1, стр. 1
Elena A. Poluektova — Dr. Sci. (Med.), Professor of the De- partment of Propaedeutics of Internal Diseases, Gastroenterology and Hepatology, Gastroenterologist of the Depart-ment of Chronic Intestinal and Pancreatic Diseases of V.Kh. Va- silenko Clinic of Internal Disease Propaedeutics, Gastroenterology and Hepatology, Leading researcher at the Scientific and Technological Institute of Metabolic Health, Head of the Reference Center for Countering Biological Threats (Hazards) Associated with Human Microbiota Dysbiosis Leading to the Emergence and Spread of Associated Diseases
Moscow, Pogodinskaya str., 1, build. 1
Кудрявцева Анна Викторовна — доктор биологических наук, заведующая лабораторией постгеномных исследований, заместитель директора по научной работе
119334, г. Москва, ул. Вавилова, 32, стр. 1
Anna V. Kudryavtseva — Dr. Sci. (Biol.), Head of Postgenomic Research Laboratory, Deputy Director for Research
119991, Moscow, Vavilova str., 32
Морозова Маргарита Алексеевна — доктор медицинских наук, профессор, руководитель лаборатории психофармакологии
115522, г. Москва, Каширское шоссе, 34
Margarita A. Morozova — Dr. Sci. (Med.), Professor, Head of the Laboratory of Psychopharmacology
115522, Moscow, Kashirskoye ave., 34
Шифрин Олег Самуилович — доктор медицинских наук, профессор кафедры пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского, заведующий отделением хронических заболеваний кишечника и поджелудочной железы Клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко
119435, г. Москва, ул. Погодинская, 1, стр. 1
Oleg S. Shifrin — Dr. Sci. (Med.), Professor of the Department of Propaedeutics of Internal Diseases, Gastroenterology and Hepatology of the N.V. Sklifosovsky Institute of Clinical Medicine, Head of the Department of Chronic Intestinal and Pancreatic Diseases of the V.Kh. Vasilenko Clinic of Propaedeutics of Internal Diseases, Gastroenterology and Hepatology
119435, Moscow, Pogodinskaya str., 1, build. 1
Алексеев Андрей Андреевич — кандидат психологических наук, старший преподаватель кафедры нейро- и патопсихологии факультета психологии
125047, г. Москва, ул. Чаянова, 15, корп. 7.
Andrey A. Alekseev — Cand. Sci. (Psychol.), Senior Lecturer at the Department of Neuro- and Pathopsychology, Faculty of Psychology, L.S. Vygotsky
125047, Moscow, Chayanova str., 15, build. 7
Казей Василий Игоревич — кандидат биологических наук, советник генерального директора лабораторного центра
117246, г. Москва, Научный пр., 20, стр. 2
Vasily I. Kazey — Cand. Sci. (Med.), Advisor to the General Director
117246, Moscow, Nauchny drive, 20, build. 2
Краснов Георгий Сергеевич — кандидат биологических наук, старший научный сотрудник
119991, г. Москва, ул. Вавилова, 32
George S. Krasnov — Cand. Sci. (Biol.), Senior Researcher
119991, Moscow, Vavilova str., 32
Масленников Роман Вячеславович — кандидат медицинских наук, доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского, эксперт Координационно-аналитического центра по обеспечению химической и биологической безопасности, ведущий научный сотрудник Научно-технологического института метаболического здоровья
119435, г. Москва, ул. Погодинская, 1, стр. 1
Roman V. Maslennikov — Cand. Sci. (Med.), Associate Professor of the Department of Propaedeutics of Internal Diseases, Gastroenterology and Hepatology of the N.V. Sklifosovsky Institute of Clinical Medicine, Expert of the Coordination and Analytical Center for Chemical and Biological Safety, Leading Researcher at the Scientific and Technological Institute of Metabolic Health
119435, Moscow, Pogodinskaya str., 1, build. 1
Сигидаев Алексей Сергеевич — кандидат медицинских наук, директор Координационно-аналитического центра по обеспечению химической и биологической безопасности; доцент кафедры клинических дисциплин
119435, г. Москва, Малая Пироговская ул., 20
Alexey S. Sigidaev — Cand. Sci. (Med.), Director of Coordination and Analytical Center for Chemical and Biological Safety, Ministry of Health, Russian Federation; Associate Professor, Department of Clinical Disciplines
119435, Moscow, Malaya Pirogovskaya str., 20
Ивашкин Владимир Трофимович — доктор медицинских наук, профессор, академик РАН, заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского, директор Клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко, директор Научно-технологического института метаболического здоровья; главный внештатный специалист-гастроэнтеролог Министерства здравоохранения Российской Федерации
119435, г. Москва, ул. Погодинская, 1, стр. 1
Vladimir T. Ivashkin — Dr. Sci. (Med.), Professor, Academician of the Russian Academy of Sciences, Head of the De- partment of Propaedeutics of Internal Diseases, Gastroenterology and Hepatology, Director of V.Kh. Vasilenko Clinic of Internal Diseases Propedeutics, Gastroenterology and Hepatology, Director of the Scientific and Technological Institute of Metabolic Health; Chief Gastroenterologist of the Ministry of Health of the Russian Federation
119435, Moscow, Pogodinskaya str., 1, build. 1
Цель: изучить у пациенток с функциональным запором (ФЗ) взаимосвязь между выраженностью клинических симптомов, особенностями метаболизма триптофана, составом кишечной микробиоты, качеством жизни, состоянием психоэмоциональной и когнитивной сфер, а также оценить способность прукалоприда в качестве монотерапии и в составе комбинированной терапии с мультиштаммовым пробиотиком оказывать влияние на данные показатели.
Материалы и методы. В исследование включены 70 пациенток с ФЗ, которые были рандомизированы в две равные группы: пациентки группы ФЗ-П получали прукалоприд в дозе 2 мг ежедневно на протяжении 8 недель, а пациентки группы ФЗ-ПП — прукалоприд в аналогичной дозе вместе с мультиштаммовым пробиотиком (Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium infantis, Lactobacillus rhamnosus не менее 1×109 КОЕ каждого штамма в капсуле) по 1 капсуле 3 раза в день в течение 8 недель. На этапе включения, а также через 2, 4 и 8 недель у групп оценивались кратность дефекации в неделю, форма стула (с применением Бристольской шкалы формы кала), выраженность вздутия живота и боли в животе на фоне вздутия (использовалась визуальная аналоговая шкала), а также наличие необходимости в дополнительном натуживании, ощущения неполной и затрудненной дефекации. До и после лечения всем участницам исследования проводилась оценка уровней интерлейкина-1β, кортизола, мозгового нейротрофического фактора, триптофана, кинуренина, кинуреновой кислоты, сывороточного и тромбоцитарного серотонина. Для оценки состояния психоэмоциональной сферы применялись тест Спилбергера — Ханина (State-Trait Anxiety Inventory, STAI), шкала Гамильтона для оценки депрессии (Hamilton Rating Scale for Depression, HDRS), четырехмерный опросник для оценки дистресса, депрессии, тревоги и соматизации (Dutch Four-Dimensional Symptoms Questionnaire, 4DSQ), шкала для краткой оценки когнитивного статуса (Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia, BACS), опросник для оценки качества жизни (SF-36). Состав кишечной микробиоты в образцах кала определялся с помощью секвенирования 16S рРНК.
Результаты. Исследование завершили 34 пациентки в группе ФЗ-П и 30 пациенток в группе ФЗ-ПП. Вздутие живота прямо коррелировало с выраженностью соматизации (r = 0,25; p < 0,005) и обратно — с уровнем кортизола (r = –0,29; p < 0,05). Выраженность боли в животе прямо коррелировала с уровнем ситуативной и личностной тревожности (STAI), дистресса, тревоги и соматизации (4DSQ) (r = 0,32, p < 0,05; r = 0,28, p < 0,05; r = 0,31, p < 0,05; r = 0,26, p < 0,05; r = 0,35, p < 0,005 соответственно), и обратно — с показателями жизнеспособности, эмоционального состояния и психического здоровья (r = –0,28, p < 0,05; r = –0,32, p < 0,01; r = –0,30, p < 0,05 соответственно). Тип формы стула обратно коррелировал с уровнем кинуренина (r = –0,27; p < 0,05) и кинуреновой кислоты (r = –0,26; p < 0,05). Наличие ощущения неполного опорожнения коррелировало с выраженностью депрессии по опроснику HDRS (r = 0,27; p < 0,05) и ситуативной тревожности (r = 0,25; p < 0,05). Ощущение затрудненной эвакуации прямо коррелировало с уровнем интерлейкина-1β (r = 0,25; p < 0,05) и дистресса (r = 0,27, p < 0,05) и обратно — с соотношением плазмоцитарного серотонина к кинуренину (r = –0,27; p < 0,05). Показатели кратности дефекации в неделю и наличия необходимости в дополнительном натуживании статистически значимо не коррелировали ни с одной из переменных. Возраст участниц исследования, длительность заболевания и когнитивные показатели не продемонстрировали достоверной корреляции с выраженностью симптомов ФЗ. При оценке состава кишечной микробиоты выявлены различные корреляции с симптомами ФЗ, наиболее значимой из которых являлась прямая корреляция уровня бактерий семейства Ruminococcaceae с выраженностью вздутия живота (r = 0,39; p < 0,05). После рандомизации образованные группы достоверно не различались по оцениваемым клиническим, лабораторным и психометрическим показателям, качеству жизни, возрасту и длительности заболевания (p > 0,05). На фоне лечения в обеих группах достоверно улучшились все показатели клинической картины, однако в группе ФЗ-П наблюдалось более выраженное уменьшение боли в животе (p < 0,005) и ощущения неполного опорожнения (р < 0,05). Только в группе ФЗ-П наблюдалось значимое улучшение когнитивной функции, при этом общий балл и результаты тестов опросника BACS «Семантическая и речевая беглость», «Шифровка» и «Башни Лондона» оказались достоверно выше, чем в группе ФЗ-ПП (p < 0,0001, p < 0,05, p < 0,05 и p < 0,0001 соответственно). Качество жизни, напротив, оказалось значимо выше в группе ФЗ-ПП за счет показателей «Жизнеспособность» (p < 0,05), «Эмоциональное состояние» (p < 0,001) и «Психическое здоровье» (p < 0,05). Ключевым различием состава кишечной микробиоты между группами в исходе лечения оказалось изменение численности представителей порядка Lactobacillales за счет семейства Streptococcaceae, которые увеличились в группе ФЗ-П и уменьшились в группе ФЗ-ПП (p < 0,05). В группе ФЗ-ПП также значимо увеличилось количество представителей семейства Ruminococcaceae (p < 0,05), а также других бактерий, обладающих способностью синтезировать короткоцепочечные жирные кислоты. Нежелательные явления на фоне терапии на протяжении всего периода наблюдения не были отмечены ни в одной группе.
Заключение. Нарушение постоянства компонентов оси «микробиота — кишечник — мозг» при ФЗ тесно сопряжено с клинической картиной заболевания. Эффективность прукалоприда в качестве монотерапии и в комбинации с мультиштаммовым пробиотиком в отношении клинической картины ФЗ развивается за счет влияния на компоненты оси «микробиота — кишечник — мозг», не связанные напрямую с патогенезом ФЗ, при этом данные подходы оказывают разнонаправленное влияние на когнитивную функцию, качество жизни и численность отдельных представителей типа Firmicutes (Bacillota).
Aim: to investigate the interrelationships between the severity of clinical symptoms, features of tryptophan metabolism, gut microbiota composition, quality of life, psychoemotional and cognitive status in female patients with functional constipation (FC), and to assess the ability of prucalopride as monotherapy and in combination with a multistrain probiotic to influence these parameters.
Materials and methods. The study included 70 female patients with FC, who were randomized into two equal groups: patients of Group FC-P received prucalopride at a dose of 2 mg daily for 8 weeks, and patients of Group FC-PP received prucalopride at a similar dose together with a multi-strain probiotic (Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium infantis, Lactobacillus rhamnosus, not less than 1×109 CFU of each strain per capsule), 1 capsule 3 times a day for 8 weeks. At baseline, as well as after 2, 4, and 8 weeks, the groups were assessed for the number of defecations per week, stool form (Bristol Stool Scale, BSS), severity of abdominal bloating and abdominal pain against the background of bloating (Visual Analog Scale, VAS), as well as the presence
of the need for additional straining, sensation of incomplete and difficult defecation. Before and after treatment, all subjects were assessed for levels of interleukin-1β, cortisol, brain-derived neurotrophic factor, tryptophan, kynurenine, kynurenic acid, serum and platelet serotonin, psychoemotional status (Spielberger — Hanin test, STAI), Hamilton Depression Rating Scale (HDRS), Four-Dimensional Symptom Questionnaire (4DSQ)), cognitive status (Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia, BACS), quality of life (SF-36), and gut microbiota composition in stool samples (16S rRNA sequencing).
Results. The study was completed by 34 patients in Group FC-P and 30 patients in Group FC-PP. Abdominal bloating directly correlated with the severity of somatization (r = 0.25; p < 0.005) and inversely — with cortisol levels (r = –0.29; p < 0.05). The severity of abdominal pain directly correlated with the levels of state and trait anxiety (STAI), distress, anxiety, and somatization (4DSQ) (r = 0.32, p < 0.05; r = 0.28, p < 0.05; r = 0.31, p < 0.05; r = 0.26, p < 0.05; r = 0.35, p < 0.005, respectively) and inversely — with the indicators of vitality, emotional role functioning, and mental health (SF-36) (r = –0.28, p < 0.05; r = –0.32, p < 0.01; r = –0.30, p < 0.05, respectively). Stool form type inversely correlated with the level of kynurenine (r = –0.27; p < 0.05) and kynurenic acid (r = –0.26; p < 0.05). The sensation of incomplete evacuation correlated with the severity of depression according to HDRS (r = 0.27, p < 0.05) and state anxiety (r = 0.25; p < 0.05), while the sensation of difficult evacuation directly correlated with the level of interleukin-1β (r = 0.25; p < 0.05) and distress (r = 0.27; p < 0.05) and inversely with the ratio of plasma serotonin to kynurenine (r = –0.27; p < 0.05). The number of defecations per week and the presence of the need for additional straining did not show statistically significant correlations with any of the variables. The age of the subjects, duration of the disease, and cognitive indicators did not demonstrate a reliable correlation with the severity of FC symptoms. When assessing the gut microbiota composition, various correlations with FC symptoms were identified, the most significant of which was a direct correlation between the level of bacteria from the Ruminococcaceae family and the severity of abdominal bloating (r = 0.39; p < 0.05). After randomization, the formed groups did not differ significantly in the assessed clinical, laboratory, and psychometric parameters, quality of life, age, and disease duration (p > 0.05). During treatment, both groups showed significant improvement in all clinical parameters; however, Group FC-P showed a more pronounced reduction in abdominal pain (p < 0.005) and sensation of incomplete evacuation (p < 0.05). Only in Group FC-P was a significant improvement in cognitive function observed, with the total score and the results of the BACS subtests “Semantic and Phonemic Verbal Fluency”, “Digit Sequencing”, and “Tower of London” being significantly higher than in Group FC-PP (p < 0.0001, p < 0.05, p < 0.05, and p < 0.0001, respectively). Quality of life, on the contrary, was significantly higher in Group FC-PP due to the indicators “Vitality” (p < 0.05), “Emotional Role Functioning” (p < 0.001), and “Mental Health” (p < 0.05). A key difference in gut microbiota composition between the groups at the end of treatment was a change in the abundance of representatives of the order Lactobacillales, specifically the family Streptococcaceae, which increased in Group FC-P and decreased in Group FC-PP (p < 0.05). In Group FC-PP, the number of representatives of the Ruminococcaceae family (p < 0.05) and other bacteria capable of synthesizing short-chain fatty acids also increased significantly. No adverse events during therapy were reported in either group throughout the entire observation period.
Conclusion. Disruption of the components of the “microbiota — gut — brain” axis in FC is closely associated with the symptoms of the disease. The efficacy of prucalopride as monotherapy and in combination with a multistrain probiotic regarding the symptoms of FC develops through influence on components of the “microbiota — gut — brain” axis not directly related to the pathogenesis of FC, while these approaches have divergent effects on cognitive function, quality of life, and the abundance of individual representatives of the phylum Firmicutes (Bacillota).
The authors declare that there are no conflicts of interest present.