gastro-jРоссийский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологииRussian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology1382-43762658-6673«Gastro» LLC10.22416/1382-4376-2022-32-6-65-71gastro-j-693Research ArticleКЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯCLINICAL CASESУспешное комбинированное лечение пациента с погранично-резектабельным метастазом колоректального рака в печениSuccessful Combined Treatment of a Patient with Borderline Resectable Liver Metastasis of Colorectal Cancerhttps://orcid.org/0000-0003-3748-4750СтукаловаО. Ю.StukalovaO. Yu.

Стукалова Оксана Юрьевна — врач-колопроктолог колопроктологического (онкологического) отделения.

129128, Москва, ул. Будайская д. 2

Oksana Yu. Stukalova — coloproctologist, Coloproctology (oncology) department, Central Clinical Hospital “RZhD-Medicine”.

129128, Moscow, Budayskaya str., 2

docstukalova@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7683-5042ПоликарповА. А.PolikarpovA. A.

Поликарпов Алексей Александрович — доктор медицинских наук, профессор кафедры радиологии, хирургии и онкологии, врач отделения ангиографии.

197758, Санкт-Петербург, поселок Песочный, ул. Ленинградская, д. 70

Alexey A. Polikarpov — Dr. Sci. (Med.), Prof. of the Department of Radiology, Surgery and Oncology, Doctor of the Department of Angiography of the Russian Scientific Center of Radiology and Surgical Technologies named after academician A.M. Granov.

197758, St. Petersburg, Pesochny settlement, Leningradskaya str., 70

pol1110@mail.ruМоисеенкоА. В.MoiseenkoA. V.

Моисеенко Андрей Викторович — врач отделения абдоминальной онкологии и рентгенэндоваскулярных методов диагностики и лечения.

197758, Санкт-Петербург, поселок Песочный, ул. Ленинградская, д. 70

Andrey V. Moiseenko — doctor, Department of abdominal oncology and X-ray surgical methods of diagnostics and treatment of the Russian Scientific Center of Radiology and Surgical Technologies named after Academician A.M. Granov.

197758, St. Petersburg, Pesochny settlement, Leningradskaya str., 70

Med_moiseenko@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8746-8452ГрановД. A.GranovD. A.

Гранов Дмитрий Анатольевич — доктор медицинских наук, профессор, академик РАН, научный руководитель ФГБУ «РНЦРХТ им. ак. А.М. Гранова» МЗ РФ; заведующий кафедрой радиологии и хирургических технологий ФГБОУ ВО «ПСПбГМУ им. ак. И.П. Павлова» МЗ РФ.

197758, Санкт-Петербург, поселок Песочный, ул. Ленинградская, д. 7; 197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6-8

Dmitry A. Granov — Dr. Sci. (Med.), Prof., Academician of the Russian Academy of Sciences, Scientific Director of the Russian Scientific Center of Radiology and Surgical Technologies named after academician A.M. Granov; Head of the Department of Radiology and Surgical Technologies of the First St. Petersburg State Medical University.

197758, St. Petersburg, Pesochny settlement, Leningradskaya str., 70; 197022, St. Petersburg, Lva Tolstogo str., 6-8

dmitriigranov@gmail.comЦентральная клиническая больница «РЖД-Медицина»РоссияCentral Clinical Hospital “RZhD-Medicine”Russian FederationФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий им. академика А.М. Гранова» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияRussian Scientific Center of Radiology and Surgical Technologies named after Academician A.M. GranovRussian FederationФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий им. академика А.М. Гранова» Министерства здравоохранения Российской Федерации; ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияRussian Scientific Center of Radiology and Surgical Technologies named after Academician A.M. Granov; First St. Petersburg State Medical University named after Academician I.P. PavlovRussian Federation2022301220223266571Copyright © Стукалова О.Ю., Поликарпов А.А., Моисеенко А.В., Гранов Д.A., 20232023Стукалова О.Ю., Поликарпов А.А., Моисеенко А.В., Гранов Д.A.Stukalova O.Y., Polikarpov A.A., Moiseenko A.V., Granov D.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.gastro-j.ru/jour/article/view/693Цель исследования

Цель исследования: представить значение методов интервенционной радиологии в лечении пациента с метастазом колоректального рака в печени.

Основные положения

Основные положения. Пациенту 60 лет в 2013 г по поводу рака сигмовидной кишки IIIB стадии, pT3N2M0 выполнена резекция сигмовидной кишки с формированием аппаратного ректосигмоанастомоза, проведено 6 курсов адъювантной химиотерапии. В 2015 году при контрольном обследовании выявлено метастатическое поражение печени. Выполнить резекцию печени не удалось в связи с маленьким остаточным объемом, а проведение системной химиотерапии оказалось неэффективным. Пациенту проведено 3 цикла регионарной химиотерапии. Учитывая положительную динамику в виде уменьшения размеров опухоли и снижения показателей онкомаркеров, пациенту удалось выполнить расширенную правостороннюю гемигепатэктомию. Прогрессирование опухолевого процесса за время наблюдения выявлено не было.

Заключение

Заключение. Современные возможности рентгенэндоваскулярных методов лечения позволяют добиться результатов в лечении пациентов с метастазами колоректального рака в печени в виде уменьшения метастазов в размерах с последующей возможностью выполнения резекции печени.

Aim

Aim: to present the value of interventional radiology techniques in the treatment of a patient with liver metastasis of colorectal cancer.

Key points

Key points. In 2013, a 60-year-old patient with stage IIIB sigmoid colon cancer, pT3N2M0 underwent resection of the sigmoid colon with the formation of hardware rectosigmoanastomosis, 6 courses of adjuvant chemotherapy were performed. In 2015, a control examination revealed metastatic liver damage. Liver resection could not be performed due to the small future residual volume, and systemic chemotherapy was not effective. The patient underwent 3 cycles of regional chemotherapy. Taking into account the pronounced positive dynamics, in the form of a decrease in tumor size and a decrease in cancer markers, the patient managed to perform an extended right-sided hemihepatectomy. No progression of the tumor process was detected during the follow-up.

Conclusion

Conclusion. Modern possibilities of X-ray endovascular methods allow to achieve results in the treatment of patients with colorectal cancer metastases in the liver such as a decrease in metastases in size, that make liver resection possible.

колоректальный ракметастазы печениcolorectal cancerliver metastasesReferencesКаприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. (ред.) Злокачественные новообразования в России в 2020 году (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2021.Kaprin A.D., Starinsky V.V., Shakhzadova A.O. (ed.) Malignant neoplasms in Russia in 2020 (morbidity and mortality). Moscow: MNIOI im. P.A. Herzen — a branch of the NMITs Radiology, 2021 (In Russ.).Cancer Research UK. Bowel Cancer Statistics. 2015—2017 [(accessed on 30 June 2020)]. URL: https://www.cancer-researchuk.org/health-profession.Cancer Research UK. Bowel Cancer Statistics. 2015—2017 [(accessed on 30 June 2020)]. URL: https://www.cancer-researchuk.org/health-profession.Ионкин Д.А., Жаворонкова О.И., Степанова Ю.А., Гаврилов Я.Я., Вишнеский В.А., Чжао А.В. Термические методы локальной деструкции (РЧА, криодеструкция, МВА) при метастатическом колоректальном раке печени. Аспирантский вестник Поволжья. 2018;5—6:127—45. DOI: 10.17816/2072-2354.2018.18.3.127-145Ionkin D.A., Zhavoronkova O.I., Stepanova Yu.A., Gavrilov Ya.Ya., Chzhao A.V. Thermal methods of local destruction (RFA, cryodestruction, microwave ablation) in metastatic liver cancer. Aspirantskiy Vestnik Povolzhiya. 2018;5—6:127—45 (In Russ.). DOI: 10.17816/2072-2354.2018.18.3.127-145Загайнов А.С., Шелехов А.В., Дворниченко В.В., Расулов Р.И., Зубков Р.А. Результаты комплексного лечения колоректального рака с билатеральным метастатическим поражением печени. Сибирский онкологический журнал. 2017;16(1):66—70.Zagainov A.S., Shelekhov A.V., Dvornichenko V.V., Rasulov R.I., Zubkov R.A. Treatment outcomes of colorectal cancer with bilateral liver metastases. Siberian Journal of Oncology. 2017;16(1):66—70 ) In Russ.)].Серегин А.А. Рентгенэндоваскулярная химиоэмболизация печеночной артерии — современный метод регионарной химиотерапии злокачественных поражений печени (обзор). Современные технологии в медицине. 2014;2:110-26.Seregin A.A. X-ray endovascular chemoembolization of the hepatic artery — a modern method of regional chemotherapy of malignant liver lesions (review). Modern technologies in medicine. 2014;2:110-26 (In Russ.).Nordlinger B., Sorbye H., Glimelius B., et al; EO-RTC Gastro-Intestinal Tract Cancer Group; Cancer Research UK; Arbeitsgruppe Lebermetastasen und-tumoren in der Chirurgischen Arbeitsgemeinschaft Onkologie (ALM-CAO); Australasian Gastro-Intestinal Trials Group (AGITG); Federation Francophone de Cancerologie Digestive (FFCD). Perioperative FOLFOX4 chemotherapy and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC 40983): long-term results of a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013;14(12):1208-15. DOI: 10.1016/S1470-2045(13)70447-9Nordlinger B., Sorbye H., Glimelius B., et al; EO-RTC Gastro-Intestinal Tract Cancer Group; Cancer Research UK; Arbeitsgruppe Lebermetastasen und-tumoren in der Chirurgischen Arbeitsgemeinschaft Onkologie (ALM-CAO); Australasian Gastro-Intestinal Trials Group (AGITG); Federation Francophone de Cancerologie Digestive (FFCD). Perioperative FOLFOX4 chemotherapy and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC 40983): long-term results of a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013;14(12):1208-15. DOI: 10.1016/S1470-2045(13)70447-9Попов М.В., Аронов М.С., Восканян С.Э., Карпова О.В. Методика трансартериальной химиоэмболизации при первичных и метастатических опухолях печени (обзор). Саратовский научно-медицинский журнал 2016;12(4):716—20.Popov M.V., Aronov M.S., Voskanyan S.E., Karpova O.V. Transarterial chemoembolization for primary and metastatic liver tumors (revew). Saratov Journal of Medical Scientific Research. 2016;12(4):716—20 (In Russ.).Rashidian N., Alseidi A., Kirks R.C. Cancers Metastatic to the Liver. Surg Clin North Am. 2020;100(3):551—63. DOI: 10.1016/j.suc.2020.02.005Rashidian N., Alseidi A., Kirks R.C. Cancers Metastatic to the Liver. Surg Clin North Am. 2020;100(3):551—63. DOI: 10.1016/j.suc.2020.02.005Куликовский В.Ф., Олейник Н.В., Солошенко А.В., Сторожилов Д.А., Николаев С.Б., Наумов А.В. Результаты хирургического лечения больных с метастазами колоректального рака в печени. Колопроктология. 2016;(1S):65-6.Kulikovsky V.F., Oleinik N.V., Soloshenko A.V., Storozhilov D.A., Nikolaev S.B., Naumov A.V. Results of surgical treatment of patients with metastases of colorectal cancer in the liver. Koloproktologia. 2016;(1S):65-6 (In Russ.).Frankel T.L., D'Angelica M.I. Hepatic resection for colorectal metastases. J Surg Oncol. 2014;109(1):2-7. DOI: 10.1002/jso.23371Frankel T.L., D'Angelica M.I. Hepatic resection for colorectal metastases. J Surg Oncol. 2014;109(1):2-7. DOI: 10.1002/jso.23371Datta J., Narayan R.R., Kemeny N.E., D'Angelica M.I. Role of Hepatic Artery Infusion Chemotherapy in Treatment of Initially Unresectable Colorectal Liver Metastases: A Review. JAMA Surg. 2019;154(8):768-76. DOI: 10.1001/jamasurg.2019.1694. PMID: 31188415Datta J., Narayan R.R., Kemeny N.E., D'Angelica M.I. Role of Hepatic Artery Infusion Chemotherapy in Treatment of Initially Unresectable Colorectal Liver Metastases: A Review. JAMA Surg. 2019;154(8):768-76. DOI: 10.1001/jamasurg.2019.1694. PMID: 31188415Folprecht G., Gruenberger T., Bechstein W., Raab H.R., Weitz J., Lordick F., et al. Survival of patients with initially unresectable colorectal liver metastases treated with FOLFOX/cetuximab or FOLFIRI/cetuximab in a multidisciplinary concept (CELIM study). Ann Oncol. 2014;25(5):1018-25. DOI: 10.1093/annonc/mdu088Folprecht G., Gruenberger T., Bechstein W., Raab H.R., Weitz J., Lordick F., et al. Survival of patients with initially unresectable colorectal liver metastases treated with FOLFOX/cetuximab or FOLFIRI/cetuximab in a multidisciplinary concept (CELIM study). Ann Oncol. 2014;25(5):1018-25. DOI: 10.1093/annonc/mdu088Takahashi H., Berber E. Role of thermal ablation in the management of colorectal liver metastasis. Hepatobil Surg Nutr. 2020;9(1):49-58. DOI: 10.21037/hbsn.2019.06.08Takahashi H., Berber E. Role of thermal ablation in the management of colorectal liver metastasis. Hepatobil Surg Nutr. 2020;9(1):49-58. DOI: 10.21037/hbsn.2019.06.08Злокачественное новообразование ободочной кишки. Клинические рекомендации. 2022. URL: https://oncology-association.ru/clinical-guidelinesMalignant neoplasm of the colon. Clinical recommendations. 2022. URL: https://oncology-association.ru/clinical-guidelinesAdenis A., de la Fouchardiere C., Paule B., Burtin P., Tougeron D., Wallet J., et al. Survival, safety, and prognostic factors for outcome with Regorafenib in patients with metastatic colorectal cancer refractory to standard therapies: results from a multicenter study (REBECCA) nested within a compassionate use program. BMC Cancer. 2016;16(7):412-20. DOI: 10.1186/s12885-016-2440-9Adenis A., de la Fouchardiere C., Paule B., Burtin P., Tougeron D., Wallet J., et al. Survival, safety, and prognostic factors for outcome with Regorafenib in patients with metastatic colorectal cancer refractory to standard therapies: results from a multicenter study (REBECCA) nested within a compassionate use program. BMC Cancer. 2016;16(7):412-20. DOI: 10.1186/s12885-016-2440-9Ychou M., Viret F., Kramar A., Desseigne F., Mitry E., Guimbaud R., et al. Tritherapy with fluorouracil/ leucovorin, irinotecan and oxaliplatin (FOLFIRINOX): a phase II study in colorectal cancer patients with non-resectable liver metastases. Cancer Chemother. Pharmacol. 2008;62(2):195-201.Ychou M., Viret F., Kramar A., Desseigne F., Mitry E., Guimbaud R., et al. Tritherapy with fluorouracil/ leucovorin, irinotecan and oxaliplatin (FOLFIRINOX): a phase II study in colorectal cancer patients with non-resectable liver metastases. Cancer Chemother. Pharmacol. 2008;62(2):195-201.Masi G., Loupakis F., Pollina L., Vasile E., Cupini S., Ricci S., et al. Long-term outcome of initially unresectable metastatic colorectal cancer patients treated with 5-fluorouracil/leucovorin, oxaliplatin, and irinotecan (FOLFOXIRI) followed by radical surgery of metastases. Ann Surg. 2009;249(3):420-5. DOI: 10.1097/SLA.0b013e31819a0486Masi G., Loupakis F., Pollina L., Vasile E., Cupini S., Ricci S., et al. Long-term outcome of initially unresectable metastatic colorectal cancer patients treated with 5-fluorouracil/leucovorin, oxaliplatin, and irinotecan (FOLFOXIRI) followed by radical surgery of metastases. Ann Surg. 2009;249(3):420-5. DOI: 10.1097/SLA.0b013e31819a0486Uetake H., Yasuno M., Ishiguro M., Mizunuma N., Komori T., Miyata G. et al. A multicenter phase II trial of mFOLFOX6 plus bevacizumab to treat liver-only metastases of colorectal cancer that are unsuitable for upfront resection (TRICC0808). Ann Surg Oncol. 2015;22(3):908-15. DOI: 10.1245/s10434-014-4094-7Uetake H., Yasuno M., Ishiguro M., Mizunuma N., Komori T., Miyata G. et al. A multicenter phase II trial of mFOLFOX6 plus bevacizumab to treat liver-only metastases of colorectal cancer that are unsuitable for upfront resection (TRICC0808). Ann Surg Oncol. 2015;22(3):908-15. DOI: 10.1245/s10434-014-4094-7Wong R., Cunningham D., Barbachano Y., Saffery C., Valle J., Hickish T., et al. A multicentre study of capecitabine, oxaliplatin plus bevacizumab as perioperative treatment of patients with poor-risk colorectal liver-only metastases not selected for upfront resection. Ann Oncol. 2011;22(9):2042-8. DOI: 10.1093/annonc/mdq714Wong R., Cunningham D., Barbachano Y., Saffery C., Valle J., Hickish T., et al. A multicentre study of capecitabine, oxaliplatin plus bevacizumab as perioperative treatment of patients with poor-risk colorectal liver-only metastases not selected for upfront resection. Ann Oncol. 2011;22(9):2042-8. DOI: 10.1093/annonc/mdq714Peeters M., Price T.J., Cervantes A., Sobrero A.F., Ducreux M., Hotko Y., et al. Final results from a randomized phase 3 study of FOLFIRI ± panitumumab for second-line treatment of metastatic colorectal cancer. Ann Oncol. 2014;25(1):107-16. DOI: 10.1093/annonc/mdt523Peeters M., Price T.J., Cervantes A., Sobrero A.F., Ducreux M., Hotko Y., et al. Final results from a randomized phase 3 study of FOLFIRI ± panitumumab for second-line treatment of metastatic colorectal cancer. Ann Oncol. 2014;25(1):107-16. DOI: 10.1093/annonc/mdt523Jin B., Wu X., Xu G., Xing J., Wang Y., Yang H., et al. Evolutions of the Management of Colorectal Cancer Liver Metastasis: A Bibliometric Analysis. J Cancer. 2021;12(12):3660-70. DOI: 10.7150/jca.52842Jin B., Wu X., Xu G., Xing J., Wang Y., Yang H., et al. Evolutions of the Management of Colorectal Cancer Liver Metastasis: A Bibliometric Analysis. J Cancer. 2021;12(12):3660-70. DOI: 10.7150/jca.52842Gruber-Rouh T., Naguib N.N., Eichler K., Ackermann H., Zangos S., Trojan J., et al. Transarterial chemoembolization of unresectable systemic chemotherapy-refractory liver metastases from colorectal cancer: Long-term results over a 10-year period. Int. J. Cancer. 2014;134:1225-31. DOI: 10.1002/ijc.28443Gruber-Rouh T., Naguib N.N., Eichler K., Ackermann H., Zangos S., Trojan J., et al. Transarterial chemoembolization of unresectable systemic chemotherapy-refractory liver metastases from colorectal cancer: Long-term results over a 10-year period. Int. J. Cancer. 2014;134:1225-31. DOI: 10.1002/ijc.28443Ищенко Р.В., Джансыз И.Н., Фесак И.В. Хирургическая техника катетеризации печеночной артерии при селективной внутриартериальной химиотерапии. Злокачественные опухоли. 2016;3(19):56-62. DOI: 10.18027/2224-5057-2016-2-56-62.23Ishchenko R.V., Dzhansyz I.N., Fesak I.V. Surgical technique of hepatic artery catheterization with selective intra-arterial chemotherapy. Malignant tumors. 2016;3(19):56-62 (In Russ.). DOI: 10.18027/2224-5057-2016-2-56-62.23Miller A.B., Hoogstraten B., Staquet M., Winkler A. Reporting results of cancer treatment. Cancer. 1981;47(1):207-14. DOI: 10.1002/1097-0142(19810101)47:1<207::aid-cn-cr2820470134>3.0.co;2-6Miller A.B., Hoogstraten B., Staquet M., Winkler A. Reporting results of cancer treatment. Cancer. 1981;47(1):207-14. DOI: 10.1002/1097-0142(19810101)47:1<207::aid-cn-cr2820470134>3.0.co;2-6Siegel R., Naishadham D., Jemal A. Cancer statistics, 2012. CA Cancer J Clin. 2012;62(1):10-29. DOI: 10.3322/caac.20138Siegel R., Naishadham D., Jemal A. Cancer statistics, 2012. CA Cancer J Clin. 2012;62(1):10-29. DOI: 10.3322/caac.20138Ищенко Р.В. Селективная внутриартериальная химиотерапия при метастазах в печень колоректального рака. Вестник неотложной и восстановительной хирургии. 2016;1(1):43-7.Ishchenko R.V. Selective intra-arterial chemotherapy for liver metastases of colorectal cancer. Bulletin of Emergency and Reconstructive Surgery. 2016;1(1):43-7 (In Russ.).Tanaka K., Shimada H., Kubota K., Ueda M., Endo I., Sekido H., Togo S. Effectiveness of prehepatectomy intra-arterial chemotherapy for multiple bilobar colorectal cancer metastases to the liver: a clinicopathologic study of peritumoral vasculobiliary invasion. Surgery. 2005;137(2):156-64. DOI: 10.1016/j.surg.2004.07.007Tanaka K., Shimada H., Kubota K., Ueda M., Endo I., Sekido H., Togo S. Effectiveness of prehepatectomy intra-arterial chemotherapy for multiple bilobar colorectal cancer metastases to the liver: a clinicopathologic study of peritumoral vasculobiliary invasion. Surgery. 2005;137(2):156-64. DOI: 10.1016/j.surg.2004.07.007Поликарпов А.А., Таразов П.Г., Кагачева Т.И., Боровик В.В., Козлов А.В., Гранов Д.А. Метастазы колоректального рака в печени, не контролируемые системной химиотерапией: роль внутриартериальной химиотерапии. Анналы хирургической гепатологии. 2019;24(4):37-44. DOI: 10.16931/1995-5464.2019437-44Polikarpov A.A., Tarazov P.G., Kagacheva T.I., Borovik V.V., Kozlov A.V., Granov D.A. Intraarterial chemotherapy in treatment of unresectable colorectal liver metastases refractory to systemic chemotherapy. Annals of HPB surgery. 2019;24(4):37-44 (In Russ.). DOI: 10.16931/1995-5464.2019437-44Таразов П.Г., Гранов Д.А., Поликарпов А.А., Сергеев В.И., Козлов А.В., Полехин А.С. и др. Роль предоперационных рентгеноэндоваскулярных вмешательств в повышении резектабельности метастазов колоректального рака в печени. Вестник хирургии имени И.И. Грекова. 2018;177(5):36-41. DOI: 10.24884/0042-4625-2018-177-5-36-41Tarazov P.G., Granov D.A., Polikarpov A.A., Sergeev V.I., Kozlov A.V., Polekhin А-S., et al. Role of preoperative x-ray endovascular interventions for improvement of resectability of colorectal liver metastases. Grekov's Bulletin of Surgery. 2018;177(5):36-41 (In Russ.). DOI: 10.24884/0042-4625-2018-177-5-36-41Miyanari N., Mori T., Takahashi K., Yasuno M. Evaluation of aggressively treated patients with unresectable multiple liver metastases from colorectal cancer. Dis Colon Rectum. 2002 Nov;45(11):1503-9. DOI: 10.1007/s10350-004-6458-8Miyanari N., Mori T., Takahashi K., Yasuno M. Evaluation of aggressively treated patients with unresectable multiple liver metastases from colorectal cancer. Dis Colon Rectum. 2002 Nov;45(11):1503-9. DOI: 10.1007/s10350-004-6458-8

The authors declare that there are no conflicts of interest present.