gastro-jРоссийский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологииRussian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology1382-43762658-6673«Gastro» LLC10.22416/1382-4376-2022-32-1-24-33gastro-j-718Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL ARTICLESКорреляции изменений фенотипа макрофагов крови после воздействия на них гастроэзофагеального рефлюктата и нарушений моторики пищевода с формой гастроэзофагеальной рефлюксной болезниMacrophage phenotype after human refluxate exposure, esophageal dysmotility and their correlation with gastroesophageal reflux diseasehttps://orcid.org/0000-0002-1662-2352ПараскевоваА. В.ParaskevovaA. V.

Параскевова Анна Владимировна — кандидат медицинских наук, врач отделения функциональной диагностики клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко.

119991, Москва, ул. Погодинская, д. 1, стр. 1.

Anna V. Paraskevova — Cand. Sci. (Med.), Physician, Department   of   Functional   Diagnostics, Vasilenko Clinic of Internal Diseases Propaedeutics, Gastroenterology and Hepatology, Sechenov First State Medical University (Sechenov University).

119991, Moscow, Pogodinskaya str., 1, bld. 1.

paraskevova_a_v@staff.sechenov.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3362-2968ТрухмановА. С.TrukhmanovA. S.

Трухманов Александр Сергеевич — доктор медицинских наук, профессор кафедры пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии.

119991, Москва, ул. Погодинская, д. 1, стр. 1.

Alexander S. Trukhmanov — Dr. Sci. (Med.), Prof., Department of Internal Disease Propaedeutics, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University.

119991, Moscow, Pogodinskaya str., 1, bld. 1.

trukhmanov_a_s@staff.sechenov.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0960-1166СтороноваО. А.StoronovaO. A.

Сторонова Ольга Андреевна — кандидат медицинских наук, врач отделения функциональной диагностики клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии  и гепатологии им. В.Х. Василенко.

119991, Москва, ул. Погодинская, д. 1, стр. 1.

Olga A. Storonova — Cand. Sci. (Med.), Physician, Department   of   Functional   Diagnostics,    Vasilenko    Clinic of Internal Diseases Propaedeutics, Gastroenterology and Hepatology, Sechenov First State Medical University (Sechenov University).

119991, Moscow, Pogodinskaya str., 1, bld. 1.

storonova_o_a@staff.sechenov.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8300-8988ЛяминаС. В.LyaminaS. V.

Лямина Светлана Владимировна — доктор медицинских наук, профессор кафедры патологической физиологии.

127473, Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1.

Svetlana V. Lyamina — Dr. Sci. (Med.), Prof., Department of Pathological Physiology, Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry.

127473, Moscow, Delegatskaya str., 20, bld. 1.

svlvs@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2781-9396КалишС. В.KalishS. V.

Калиш Сергей Валерьевич — старший лаборант кафедры патологической физиологии.

127473, Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1.

Sergey V. Kalish — Senior laboratory assistant, Department of the Pathological Physiology, Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry.

127473, Moscow, Delegatskaya str., 20, bld. 1.

kalish.sv@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8101-2155ПироговС. С.PirogovS. S.

Пирогов Сергей Сергеевич — доктор медицинских наук, заведующий отделом эндоскопии.

125284, Москва, 2-й Боткинский пр., д. 3.

Sergey S. Pirogov — Dr. Sci. (Med.), Head of the Department of Endoscopy, Herzen Moscow Oncology Research Centre — Branch of the National Medical Research Radiology Centre.

125284, Moscow, Vtoroy Botkinskiy lane, 3.

pirogov@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6771-5460ПономаревА. Б.PonomarevA. B.

Пономарев Андрей Борисович — кандидат медицинских наук, доцент кафедры патологической анатомии.

119048, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2.

Andrey B. Ponomarev — Cand. Sci. (Med.), Associate Professor of Pathological Anatomy Department, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University).

119048, Moscow, Trubetskaya str., 8, bld. 2.

ponomarev_a_b@staff.sechenov.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7048-0538РумянцеваД. Е.RumyantsevaD. E.

Румянцева Диана Евгеньевна — кандидат медицинских наук, врач отделения гастроэнтерологии клиники пропедевтики внутренних болезней им. В.Х. Василенко.

119991, Москва, ул. Погодинская, д. 1, стр. 1.

Diana E. Rumyantseva — Cand. Sci.  (Med.),  Physician  of  the Gastroenterology Department, Vasilenko Clinic of Internal Disease Propedeutics, Gastroenterology and Hepatology, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University).

119991, Moscow, Pogodinskaya str., 1, bld. 1.

rumyantseva_d_e@staff.sechenov.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2381-9612МалышевИ. Ю.MalyshevI. Yu.

Малышев Игорь Юрьевич — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой патологической физиологии.

127473, Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1.

Igor Yu. Malyshev — Dr. Sci. (Med.), Prof., Head Department of the Pathological Physiology, Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry.

127473, Moscow, Delegatskaya str., 20, bld. 1.

iymalyshev1@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-6114-564XМаевИ. В.MaevI. V.

Маев Игорь Вениаминович — доктор медицинских наук, академик РАН, профессор, заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии.

127473, Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1.

Igor V. Maev — RAS Academician, Dr. Sci.  (Med.),  Prof.,  Head of the Chair of Internal Disease Propaedeutics and Gastroenterology, Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry.

127473, Moscow, Delegatskaya str., 20, bld. 1.

igormaev@rambler.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6815-6015ИвашкинВ. Т.IvashkinV. T.

Ивашкин Владимир Трофимович — доктор медицинских наук, академик РАН, профессор, заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии.

119991, Москва, ул. Погодинская, д. 1, стр. 1.

Vladimir T. Ivashkin — RAS Academician, Dr. Sci. (Med.), Prof., Head of the Department of internal diseases propedeutics, gastroenterology and hepatology, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University).

119991, Moscow, Pogodinskaya str., 1, bld. 1.

ivashkin_v_t@staff.sechenov.ruПервый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет) Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияSechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)Russian FederationМосковский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияYevdokimov Moscow State University of Medicine and DentistryRussian FederationМосковский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияHertsen Moscow Oncology Research InstituteRussian Federation2022240520223212433Copyright © Параскевова А.В., Трухманов А.С., Сторонова О.А., Лямина С.В., Калиш С.В., Пирогов С.С., Пономарев А.Б., Румянцева Д.Е., Малышев И.Ю., Маев И.В., Ивашкин В.Т., 20222022Параскевова А.В., Трухманов А.С., Сторонова О.А., Лямина С.В., Калиш С.В., Пирогов С.С., Пономарев А.Б., Румянцева Д.Е., Малышев И.Ю., Маев И.В., Ивашкин В.Т.Paraskevova A.V., Trukhmanov A.S., Storonova O.A., Lyamina S.V., Kalish S.V., Pirogov S.S., Ponomarev A.B., Rumyantseva D.E., Malyshev I.Y., Maev I.V., Ivashkin V.T.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.gastro-j.ru/jour/article/view/718Цель

Цель. Исследовать двигательную функцию пищевода, изменения слизистой оболочки пищевода и иммунный ответ в зависимостиот характера рефлюктата у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ).

Материалы и методы

Материалы и методы. Были обследованы 68 пациентов с ГЭРБ: 28 с неэрозивной рефлюксной болезнью (НЭРБ), 22 пациента с эрозивной рефлюксной болезнью (ЭЭ) и 18 пациентов с пищеводом Баррета (ПБ). Всем пациентам, включенным в исследование, была выполнена манометрия пищевода высокого разрешения 22-канальным водно-перфузионным катетером (Medical Measurements Systems, Enschede, the Netherlands), 24-часовая рН-импедансометрия (The Ohmega Ambulatory Impedance pH Recorder Medical Measurements Systems). Во всех группах пациентов мы оценили фенотип макрофагов крови после выделения их из моноцитов.

Результаты

Результаты. В ходе анализа результатов манометрии пищевода высокого разрешения интегральная сократимость дистального сегмента пищеводау пациентов с НЭРБ была выше, чем у пациентов с ЭЭ (p = 0,088) и ПБ (p = 0,076). Давление покоя нижнего пищеводного сфинктерав группе пациентов с НЭРБ также было выше, чем у пациентов с ЭЭ (p = 0,039) и ПБ (p = 0,012). Процент времени с рН < 4 единиц у пациентов с ПБ был больше, чем у пациентов с НЭРБ и ЭЭ. Анализ CD поверхностных рецепторов макрофагов показал преобладание CD25 и CD80 поверхностных рецепторов у пациентов с ГЭРБ.

Выводы

Выводы. Анализ фенотипа макрофагов крови пациентов показал преобладание поверхностных рецепторов М1 макрофагов, характерных для провоспалительного Th1 типа иммунного ответа. Нарушения двигательной функции пищевода были более выражены у больных с ПБ, чем у пациентов с НЭРБ и ЭЭ.

Aim of the study

Aim of the study. To investigate the esophageal dysmotility, changes in the esophageal mucosa and the immune response depending on the type of refluxate in gastroesophageal reflux disease (GERD) patients.

Material and methods

Material and methods. 68 patients with GERD were recruited: 28 (14 men; mean age, 45.74 ± 2.23 years) nonerosive reflux disease (NERD), 22 (15 men; mean age, 45.0 ± 3.24 years) erosive reflux disease (EE), 18 (13 men; mean age, 47.22 ± 2.95) Barrett’s Esophagus (BE). GERD patients underwent esophageal high-resolution manometry (HRM) with a 22-channel water-perfused catheter and Solar GI system (Medical Measurements Systems, Enschede, the Netherlands), 24-hour impedance and pH monitoring using the Ohmega Ambulatory Impedance pH Recorder (Medical Measurements Systems). We analyzed receptor characteristics of monocyte-derived macrophages in all groups of patients.

Results

Results. On HRM examination, we showed that DCI (distal contractile integral) in NERD patients was higher than in EE (p = 0.088) and BE (p = 0.076), also LES RP (lower esophageal sphincter resting pressure) in NERD patients was higher than in EE (p = 0.039) and BE (p = 0.012). The analysis of reflux characteristics showed that the total reflux time with pH < 4 for BE patients was longer than that for NERD and EE patients. An analysis of receptor characteristics of monocyte-derived macrophages showed the prevalence of CD25 and CD80 expression in all groups of patients.

Conclusion

Conclusion. An analysis of the phenotype of macrophages derived from blood monocytes of GERD patients revealed a prevalence of М1 macrophages that was typical for the Th1 type of immune response. The degree of esophageal dysmotility was correlated with GERD severity and type.

гастроэзофагеальная рефлюксная болезньиммунный ответмоноциты кровинарушение двигательной функции пищеводаgastroesophageal reflux diseaseimmune responseblood monocytesesophageal dysmotilityReferencesDent J., El-Serag H.B., Wallander M.A., Johansson S. Epidemiology of gastroesophageal reflux disease: a systematic review. Gut. 2005;54(5):710–7. DOI: 10.1136/gut.2004.051821Dent J., El-Serag H.B., Wallander M.A., Johansson S. Epidemiology of gastroesophageal reflux disease: a systematic review. Gut. 2005;54(5):710–7. DOI: 10.1136/gut.2004.051821Trukhmanov A.S. Diagnosis and treatment of gastroesophageal reflux disease. Terapevticheskii Arkhiv. 2011;83(8):44–8.Trukhmanov A.S. Diagnosis and treatment of gastroesophageal reflux disease. Terapevticheskii Arkhiv. 2011;83(8):44–8.Ivashkin V.T., Mayev I.V., Trukhmanov A.S., Baranskaya Y.K., Dronova O.B., Zayratyants O.V., et al. Diagnostics and treatment of gastroesophageal reflux disease: clinical guidelines of the Russian gastroenterological association. Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2017;27(4):75–95.Ivashkin V.T., Mayev I.V., Trukhmanov A.S., Baranskaya Y.K., Dronova O.B., Zayratyants O.V., et al. Diagnostics and treatment of gastroesophageal reflux disease: clinical guidelines of the Russian gastroenterological association. Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2017;27(4):75–95.El-Serag H.B., Sweet S., Winchester C.C., Dent J. Update on the epidemiology of gastro-oesophageal reflux disease: a systematic review. Gut. 2014;63(6):871–80. DOI: 10.1136/gutjnl-2012-304269El-Serag H.B., Sweet S., Winchester C.C., Dent J. Update on the epidemiology of gastro-oesophageal reflux disease: a systematic review. Gut. 2014;63(6):871–80. DOI: 10.1136/gutjnl-2012-304269Yevsyutina Yu.V., Trukhmanov A.S. New opinion on the issue of proton pump inhibitor-refractory gastroesophageal reflux disease. Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2014;5:4–9.Yevsyutina Yu.V., Trukhmanov A.S. New opinion on the issue of proton pump inhibitor-refractory gastroesophageal reflux disease. Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2014;5:4–9.El-Serag H., Becher A., Jones R. Systematic review: persistent reflux symptoms on proton pump inhibitor therapy in primary care and community studies. Aliment Pharmacol Ther. 2010;32(6):720–37. DOI: 10.1111/j.1365-2036.2010.04406.xEl-Serag H., Becher A., Jones R. Systematic review: persistent reflux symptoms on proton pump inhibitor therapy in primary care and community studies. Aliment Pharmacol Ther. 2010;32(6):720–37. DOI: 10.1111/j.1365-2036.2010.04406.xStoronova O.A., Trukhmanov A.S., Dzhahaya N.L., Ivashkin V.T. Disorders of esophageal clearance in gastroesophageal reflux disease and option of their treatment. Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2012;22(2):14–21.Storonova O.A., Trukhmanov A.S., Dzhahaya N.L., Ivashkin V.T. Disorders of esophageal clearance in gastroesophageal reflux disease and option of their treatment. Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2012;22(2):14–21.Argyrou A., Legaki E., Koutserimpas C., Gazouli M., Papaconstantinou I., Gkiokas G., Karamanolis G. Risk factors for gastroesophageal reflux disease and analysis of genetic contributors. World J Clin Cases. 2018;6(8):176– 82. DOI: 10.12998/wjcc.v6.i8.176Argyrou A., Legaki E., Koutserimpas C., Gazouli M., Papaconstantinou I., Gkiokas G., Karamanolis G. Risk factors for gastroesophageal reflux disease and analysis of genetic contributors. World J Clin Cases. 2018;6(8):176– 82. DOI: 10.12998/wjcc.v6.i8.176Martinucci I., de Bortoli N., Giacchino M., Bodini G., Marabotto E., Marchi S., et al. Esophageal motility abnormalities in gastroesophageal reflux disease. World J Gastrointest Pharmacol Ther. 2014;5:86–96. DOI: 10.4292/wjgpt.v5.i2.86Martinucci I., de Bortoli N., Giacchino M., Bodini G., Marabotto E., Marchi S., et al. Esophageal motility abnormalities in gastroesophageal reflux disease. World J Gastrointest Pharmacol Ther. 2014;5:86–96. DOI: 10.4292/wjgpt.v5.i2.86Savarino E., Gemignani L., Pohl D., Zentilin P., Dulbecco P., Assandri L., et al. Oesophageal motility and bolus transit abnormalities increase in parallel with the severity of gastro-oesophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther. 2011;34(4):476–86. DOI: 10.1111/j.1365-2036.2011.04742.xSavarino E., Gemignani L., Pohl D., Zentilin P., Dulbecco P., Assandri L., et al. Oesophageal motility and bolus transit abnormalities increase in parallel with the severity of gastro-oesophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther. 2011;34(4):476–86. DOI: 10.1111/j.1365-2036.2011.04742.xIvashkin V.T., Maev I.V., Trukhmanov A.S., Storonova O.A., Kucheryavyi Yu.A., Barkalova E.V., et al. High resolution manometry and new classification of esophageal motility disoders. Terapevticheskii Arkhiv. 2018;90(5):93– 100. DOI: 10.26442/terarkh201890593-100Ivashkin V.T., Maev I.V., Trukhmanov A.S., Storonova O.A., Kucheryavyi Yu.A., Barkalova E.V., et al. High resolution manometry and new classification of esophageal motility disoders. Terapevticheskii Arkhiv. 2018;90(5):93– 100. DOI: 10.26442/terarkh201890593-100Nawaz A., Aminuddin A., Kado T., Takikawa A., Yamamoto S., Tsuneyama K., et al. CD206+ M2-like macrophages regulate systemic glucose metabolism by inhibiting proliferation of adipocyte progenitors. Nat Commun. 2017 Aug 18;8(1):286. DOI: 10.1038/s41467-017-00231-1Nawaz A., Aminuddin A., Kado T., Takikawa A., Yamamoto S., Tsuneyama K., et al. CD206+ M2-like macrophages regulate systemic glucose metabolism by inhibiting proliferation of adipocyte progenitors. Nat Commun. 2017 Aug 18;8(1):286. DOI: 10.1038/s41467-017-00231-1Zhang Q., Wang H.Y., Wei F., Liu X., Paterson J.C., Roy D., et al. Cutaneous T cell lymphoma expresses immunosuppressive CD80 (B7-1) cell surface protein in a STAT5-dependent manner. J Immunol. 2014;192(6):2913– 9. DOI: 10.4049/jimmunol.1302951Zhang Q., Wang H.Y., Wei F., Liu X., Paterson J.C., Roy D., et al. Cutaneous T cell lymphoma expresses immunosuppressive CD80 (B7-1) cell surface protein in a STAT5-dependent manner. J Immunol. 2014;192(6):2913– 9. DOI: 10.4049/jimmunol.1302951Fitzgerald R.C., Onwuegbusi B.A., Bajaj-Elliott M., Saeed I.T., Burnham W.R., Farthing M.J. Diversity in the oesophageal phenotypic response to gastro-oesophageal reflux: immunological determinants. Gut. 2002;50(4):451–9. DOI: 10.1136/gut.50.4.451Fitzgerald R.C., Onwuegbusi B.A., Bajaj-Elliott M., Saeed I.T., Burnham W.R., Farthing M.J. Diversity in the oesophageal phenotypic response to gastro-oesophageal reflux: immunological determinants. Gut. 2002;50(4):451–9. DOI: 10.1136/gut.50.4.451Nasr A.O., Dillon M.F, Conlon S., Downey P., Chen G., Ireland A., et al. Acid suppression increases rates of Barrett’s esophagus and esophageal injury in the presence of duodenal reflux. Surgery. 2012;151(3):382–90. DOI: 10.1016/j.surg.2011.08.021Nasr A.O., Dillon M.F, Conlon S., Downey P., Chen G., Ireland A., et al. Acid suppression increases rates of Barrett’s esophagus and esophageal injury in the presence of duodenal reflux. Surgery. 2012;151(3):382–90. DOI: 10.1016/j.surg.2011.08.021Hao N.B., Lü M.H., Fan Y.H., Cao Y.L., Zhang Z.R., Yang S.M. Macrophages in tumor microenvironments and the progression of tumors. Clin Dev Immunol. 2012;2012:948098. DOI: 10.1155/2012/948098Hao N.B., Lü M.H., Fan Y.H., Cao Y.L., Zhang Z.R., Yang S.M. Macrophages in tumor microenvironments and the progression of tumors. Clin Dev Immunol. 2012;2012:948098. DOI: 10.1155/2012/948098Zhong Y.Q., Lin Y., Xu Z. Expression of IFN-γ and IL-4 in the esophageal mucosa of patients with reflux esophagitis and Barrett’s esophagus and their relationship with endoscopic and histologic grading. Dig Dis Sci. 2011;56(10):2865–70. DOI: 10.1007/s10620-011-1696-9Zhong Y.Q., Lin Y., Xu Z. Expression of IFN-γ and IL-4 in the esophageal mucosa of patients with reflux esophagitis and Barrett’s esophagus and their relationship with endoscopic and histologic grading. Dig Dis Sci. 2011;56(10):2865–70. DOI: 10.1007/s10620-011-1696-9Kim J.J., Kim N., Choi Y.J., Kim J.S., Jung H.C. Increased TRPV1 and PAR2 mRNA expression levels are associated only with the esophageal reflux symptoms, but not with the extraesophageal reflux symptoms. Medicine (Baltimore). 2016;95(32):e4387. DOI: 10.1097/MD.0000000000004387Kim J.J., Kim N., Choi Y.J., Kim J.S., Jung H.C. Increased TRPV1 and PAR2 mRNA expression levels are associated only with the esophageal reflux symptoms, but not with the extraesophageal reflux symptoms. Medicine (Baltimore). 2016;95(32):e4387. DOI: 10.1097/MD.0000000000004387Zhong C., Liu K., Wang K., Liu H., Su H., Wu J., Duan L. Developing a diagnostic understanding of GERD phenotypes through the analysis of levels of mucosal injury, immune activation, and psychological comorbidity. Dis Esophagus. 2018;31(10):doy039. DOI: 10.1093/dote/doy039Zhong C., Liu K., Wang K., Liu H., Su H., Wu J., Duan L. Developing a diagnostic understanding of GERD phenotypes through the analysis of levels of mucosal injury, immune activation, and psychological comorbidity. Dis Esophagus. 2018;31(10):doy039. DOI: 10.1093/dote/doy039Souza R.F. From Reflux Esophagitis to Esophageal Adenocarcinoma. Dig Dis. 2016;34(5):483–90. DOI: 10.1159/000445225Souza R.F. From Reflux Esophagitis to Esophageal Adenocarcinoma. Dig Dis. 2016;34(5):483–90. DOI: 10.1159/000445225Li J., Chen X.L., Shaker A., Oshima T., Shan J., Miwa H., et al. Contribution of immunomodulators to gastroesophageal reflux disease and its complications: stromal cells, interleukin 4, and adiponectin. Ann N Y Acad Sci. 2016;1380(1):183–94. DOI: 10.1111/nyas.13157Li J., Chen X.L., Shaker A., Oshima T., Shan J., Miwa H., et al. Contribution of immunomodulators to gastroesophageal reflux disease and its complications: stromal cells, interleukin 4, and adiponectin. Ann N Y Acad Sci. 2016;1380(1):183–94. DOI: 10.1111/nyas.13157Maekita T., Kato J., Enomoto S., Yoshida T., Utsunomiya H., Hayashi H., et al. Japanese apricot improves symptoms of gastrointestinal dysmotility associated with gastroesophageal reflux disease. World J Gastroenterol. 2015 Jul 14;21(26):8170–7. DOI: 10.3748/wjg.v21.i26.8170Maekita T., Kato J., Enomoto S., Yoshida T., Utsunomiya H., Hayashi H., et al. Japanese apricot improves symptoms of gastrointestinal dysmotility associated with gastro-esophageal reflux disease. World J Gastroenterol. 2015 Jul 14;21(26):8170–7. DOI: 10.3748/wjg.v21.i26.8170Kawara F., Fujita T., Morita Y., Uda A., Masuda A., Saito M., et al. Factors associated with residual gastroesophageal reflux disease symptoms in patients receiving proton pump inhibitor maintenance therapy. World J Gastroenterol. 2017;23(11):2060–7. DOI: 10.3748/wjg.v23.i11.2060Kawara F., Fujita T., Morita Y., Uda A., Masuda A., Saito M., et al. Factors associated with residual gastroesophageal reflux disease symptoms in patients receiving proton pump inhibitor maintenance therapy. World J Gastroenterol. 2017;23(11):2060–7. DOI: 10.3748/wjg.v23.i11.2060Haider S.H., Kwon S., Lam R., Lee A.K., Caraher E.J., Crowley G., et al. Predictive Biomarkers of Gastroesophageal Reflux Disease and Barrett’s Esophagus in World Trade Center Exposed Firefighters: a 15 Year Longitudinal Study. Sci Rep. 2018;8(1):3106. DOI: 10.1038/s41598-018-21334-9Haider S.H., Kwon S., Lam R., Lee A.K., Caraher E.J., Crowley G., et al. Predictive Biomarkers of Gastroesophageal Reflux Disease and Barrett’s Esophagus in World Trade Center Exposed Firefighters: a 15 Year Longitudinal Study. Sci Rep. 2018;8(1):3106. DOI: 10.1038/s41598-018-21334-9Scarpellini E., Vos R., Blondeau K., Boecxstaens V., Farré R., Gasbarrini A., et al. The effects of itopride on oesophageal motility and lower oesophageal sphincter function in man. Aliment Pharmacol Ther. 2011;33(1):99– 105. DOI: 10.1111/j.1365-2036.2010.04487.xScarpellini E., Vos R., Blondeau K., Boecxstaens V., Farré R., Gasbarrini A., et al. The effects of itopride on oesophageal motility and lower oesophageal sphincter function in man. Aliment Pharmacol Ther. 2011;33(1):99– 105. DOI: 10.1111/j.1365-2036.2010.04487.xBabu S. Drug Therapy of Gastroesophageal Reflux Disease (GERD): Focus on Itopride Hydrochlonde. Indian Pract 2003;56(12):827–30.Babu S. Drug Therapy of Gastroesophageal Reflux Disease (GERD): Focus on Itopride Hydrochlonde. Indian Pract 2003;56(12):827–30.Kim Y.S., Kim T.H., Choi C.S., Shon Y.W., Kim S.W., Seo G.S., et al. Effect of itopride, a new prokinetic, in patients with mild GERD: a pilot study. World J Gastroenterol. 2005;11(27):4210–4. DOI: 10.3748/wjg.v11.i27.4210Kim Y.S., Kim T.H., Choi C.S., Shon Y.W., Kim S.W., Seo G.S., et al. Effect of itopride, a new prokinetic, in patients with mild GERD: a pilot study. World J Gastroenterol. 2005;11(27):4210–4. DOI: 10.3748/wjg.v11.i27.4210Cicala M., Emerenziani S., Guarino M.P., Ribolsi M. Proton pump inhibitor resistance, the real challenge in gastro-esophageal reflux disease. World J Gastroenterol. 2013;19(39):6529–35. DOI: 10.3748/wjg.v19.i39.6529Cicala M., Emerenziani S., Guarino M.P., Ribolsi M. Proton pump inhibitor resistance, the real challenge in gastro-esophageal reflux disease. World J Gastroenterol. 2013;19(39):6529–35. DOI: 10.3748/wjg.v19.i39.6529Mermelstein J., Chait Mermelstein A., Chait M.M. Proton pump inhibitor-refractory gastroesophageal reflux disease: challenges and solutions. Clin Exp Gastroenterol. 2018;11:119–34. DOI: 10.2147/CEG.S121056Mermelstein J., Chait Mermelstein A., Chait M.M. Proton pump inhibitor-refractory gastroesophageal reflux disease: challenges and solutions. Clin Exp Gastroenterol. 2018;11:119–34. DOI: 10.2147/CEG.S121056Wing J.B., Kitagawa Y., Locci M., Hume H., Tay C., Morita T., et al. A distinct subpopulation of CD25-T-follicular regulatory cells localizes in the germinal centers. Proc Natl Acad Sci USA. 2017;114(31):E6400–9. DOI: 10.1073/pnas.1705551114Wing J.B., Kitagawa Y., Locci M., Hume H., Tay C., Morita T., et al. A distinct subpopulation of CD25-T-follicular regulatory cells localizes in the germinal centers. Proc Natl Acad Sci USA. 2017;114(31):E6400–9. DOI: 10.1073/pnas.1705551114Zhi Y., Gao P., Xin X., Li W., Ji L., Zhang L., et al. Clinical significance of sCD163 and its possible role in asthma (Review). Mol Med Rep. 2017;15(5):2931–9. DOI: 10.3892/mmr.2017.6393Zhi Y., Gao P., Xin X., Li W., Ji L., Zhang L., et al. Clinical significance of sCD163 and its possible role in asthma (Review). Mol Med Rep. 2017;15(5):2931–9. DOI: 10.3892/mmr.2017.6393

The authors declare that there are no conflicts of interest present.