gastro-jРоссийский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологииRussian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology1382-43762658-6673«Gastro» LLC10.22416/1382-4376-2024-34-1-7-14gastro-j-758Research ArticleОБЗОРЫREVIEWSПатогенез функциональной билиарной боли и фармакология тримебутинаPathogenesis of Functional Biliary Pain and Pharmacology of Trimebutinhttps://orcid.org/0000-0002-0700-9775БуевероваЕ. Л.BueverovaE. L.

Буеверова Елена Леонидовна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии 

119435, г. Москва, ул. Погодинская, 1, стр. 1

Elena L. Bueverova — Cand. Sci.  (Med.),  Associate Professor at the Department of Propaedeutics of Internal Diseases, Gastroenterology and Hepatology

119435, Moscow, Pogodinskaya str., 1, build. 1

bueverova_e_l@staff.sechenov.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6701-789XЗольниковаО. Ю.ZolnikovaO. Yu.

Зольникова Оксана Юрьевна — доктор медицинских наук, профессор кафедры пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии 

119435, г. Москва, ул. Погодинская, 1, стр. 1

Oxana   Yu.   Zolnikova   —   Dr.   Sci.   (Med.), Professor   at the Department of Propaedeutics of Internal Diseases, Gastroenterology and Hepatology

119435, Moscow, Pogodinskaya str., 1, build. 1

zolnikova_o_yu@staff.sechenov.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5081-3390ДжахаяН. Л.DzhakhayaN. L.

Джахая Натия Леонтьевна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии 

119435, г. Москва, ул. Погодинская, 1, стр. 1

Natiya L. Dzhakhaya — Cand. Sci. (Med.), Associate Professor at the Department of Propaedeutics of Internal Diseases, Gastroenterology and Hepatology

119435, Moscow, Pogodinskaya str., 1, build. 1

dzhakhaya_n_l@staff.sechenov.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1644-264XСедоваА. В.SedovaA. V.

Седова Алла Владимировна — кандидат медицинских наук, ассистент кафедры пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии 

119435, г. Москва, ул. Погодинская, 1, стр. 1

Alla V. Sedova — Cand. Sci. (Med.), Teaching Assistant at the Department of Propaedeutics of Internal Diseases, Gastroenterology and Hepatology

119435, Moscow, Pogodinskaya str., 1, build. 1

sedova_a_v@staff.sechenov.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6815-6015ИвашкинВ. Т.IvashkinV. Т.

Ивашкин Владимир Трофимович — доктор медицинских наук, профессор, академик РАН, заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии 

119435, г. Москва, ул. Погодинская, 1, стр. 1

Vladimir Т. Ivashkin — Dr. Sci. (Med.), Professor, Academician of the Russian Academy of Sciences, Head of the Department of Propaedeutics of Internal Diseases, Gastroenterology and Hepatology

119435, Moscow, Pogodinskaya str., 1, build. 1

ivashkin_v_t@staff.sechenov.ruФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет)РоссияI.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)Russian Federation202404022024341714Copyright © Буеверова Е.Л., Зольникова О.Ю., Джахая Н.Л., Седова А.В., Ивашкин В.Т., 20242024Буеверова Е.Л., Зольникова О.Ю., Джахая Н.Л., Седова А.В., Ивашкин В.Т.Bueverova E.L., Zolnikova O.Y., Dzhakhaya N.L., Sedova A.V., Ivashkin V.Т.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.gastro-j.ru/jour/article/view/758Цель

Цель: представить данные о патогенезе функциональной билиарной боли и дать обоснование применения тримебутина по данному показанию.

Основные положения

Основные положения. Билиарная боль служит одним из самых частых поводов обращения пациентов к врачу. Диагноз функционального расстройства желчного пузыря и сфинктера Одди правомерен только после исключения органических причин со стороны как желудочно-кишечного тракта, так и других органов и систем. Первичное обращение к хирургам с жалобой на боль в эпигастрии или правом подреберье может привести к необоснованному хирургическому вмешательству, не приносящему облегчения страданиям пациента. Последствия холецистэктомии также создают анатомо-физиологическое обоснование возникновения или сохранения билиарной боли. В настоящее время рассматриваются две основные гипотезы, объясняющие ее причину: повышение внутрипросветного давления из-за морфологических и функциональных препятствий оттоку желчи и висцеральная гиперчувствительность. В многоуровневой системе регуляции работы желчного пузыря и сфинктерного аппарата особое место занимает энкефалинергическая система. Агонист периферических рецепторов энкефалинергической системы тримебутин в клинических исследованиях приводил к купированию билиарной боли более чем у 80 % пациентов с функциональными билиарными расстройствами; одновременно выявлено достоверное уменьшение выраженности диарейного, диспепсического, констипационного синдромов.

Заключение

Заключение. Назначение агониста периферических рецепторов энкефалинергической системы тримебутина патогенетически обосновано при функциональной билиарной боли.

Aim

Aim: to provide data on the pathogenesis of functional biliary pain and provide rationale for the use of trimebutine for this indication.

Key points

Key points. Biliary pain is one of the most frequent reasons for patients to see a doctor. The diagnosis of functional disorder of the gallbladder and Oddi's sphincter is legitimate only after the exclusion of organic causes from both the gastrointestinal tract and other organs and systems. The initial appeal to surgeons with a complaint of pain in the epigastrium or right hypochondrium may lead to unjustified surgical intervention that does not bring relief to the patient's suffering. The consequences of cholecystectomy also have an anatomical and physiological justification for the occurrence or preservation of biliary pain. Currently, two main hypotheses are being considered to explain its cause: increased intraluminal pressure due to morphological and functional obstacles to bile outflow and visceral hypersensitivity. In the multilevel system of regulation of the gallbladder and sphincter apparatus, the opioid system occupies a special place. The agonist of peripheral receptors of the enkephalinergic system, trimebutine, in clinical studies led to the relief of biliary pain in more than 80 % of patients with functional biliary disorders, while a significant decrease in the severity of diarrhea, dyspeptic, and constipation syndromes was revealed.

Conclusion

Conclusion. The prescription of the peripheral receptor agonist of the enkephalinergic system, trimebutine, is pathogenetically justified for functional biliary pain.

функциональные расстройствабилиарная больпатогенезтримебутинfunctional disordersbiliary painpathogenesistrimebutineReferencesИвашкин В.Т., Маев И.В., Шульпекова Ю.О., Баранская Е.К., Охлобыстин А.В., Трухманов А.С. и др. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению дискинезии желчевыводящих путей. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2018;28(3):63–80. DOI: 10.22416/1382-4376-2018-28-3-63-80Ivashkin V.T., Mayev I.V., Shulpekova Yu.O., Baranskaya E.K., Okhlobystin A.V., Trukhmanov A.S., et al. Diagnostics and treatment of biliary dyskinesia: Clinical guidelines of the Russian gastroenterological Association. Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2018;28(3):63–80. (In Russ.). DOI: 10.22416/1382-4376-2018-28-3-63-80Cotton P.B., Elta G.H., Carter C.R., Pasricha P.J., Corazziari E.S. Rome IV. Gallbladder and sphincter of Oddi disorders. Gastroenterology. 2016;S0016– 5085(16)00224-9. (Online ahead of print). DOI: 10.1053/j.gastro.2016.02.033Cotton P.B., Elta G.H., Carter C.R., Pasricha P.J., Corazziari E.S. Rome IV. Gallbladder and sphincter of Oddi disorders. Gastroenterology. 2016;S0016– 5085(16)00224-9. (Online ahead of print). DOI: 10.1053/j.gastro.2016.02.033Rose J., Fields R., Strasberg S. Poor reproducibility of gallbladder ejection fraction by biliary scintigraphy for diagnosis of biliary dyskinesia. J Am Coll Surg. 2018;226(2):155–9. DOI: 10.1016/j.jamcollsurg.2017.10.025Rose J., Fields R., Strasberg S. Poor reproducibility of gallbladder ejection fraction by biliary scintigraphy for diagnosis of biliary dyskinesia. J Am Coll Surg. 2018;226(2):155–9. DOI: 10.1016/j.jamcollsurg.2017.10.025Осипенко М.Ф., Бут-Гусаим В.И., Волошина Н.Б., Бикбулатова Е.А. Синдром «перекреста»: синдром раздраженного кишечника и функциональные расстройства билиарного тракта. Сибирский медицинский журнал. 2008;80(5):21–6.Osipenko M.F., But-Gusaim V.I., Voloshina N.B., Bicbulatova E.A. “Overlap syndrome” irritable bowel syndrome and functional gallbladder and sphincter of Oddi disorders. Baikal Medical Journal. 2008;80(5):21–6. (In Russ.).Latenstein C.S.S., Wennmacker S.Z., de Jong J.J., van Laarhoven C.J.H.M., Drenth J.P.H., de Reuver P.R. Etiologies of long-term postcholecystectomy symptoms: A systematic review. Gastroenterol Res Pract. 2019;2019:4278373. DOI: 10.1155/2019/4278373Latenstein C.S.S., Wennmacker S.Z., de Jong J.J., van Laarhoven C.J.H.M., Drenth J.P.H., de Reuver P.R. Etiologies of long-term postcholecystectomy symptoms: A systematic review. Gastroenterol Res Pract. 2019;2019:4278373. DOI: 10.1155/2019/4278373Шульпекова Ю.О., Нечаев В.М., Ивашкин В.Т. Билиарная боль в структуре случаев боли в правом подреберье. Вопросы детской диетологии. 2020;18(6):42– 52. DOI: 10.20953/1727-5784-2020-6-42-52Shulpekova Yu.O., Nechaev V.M., Ivashkin V.T. Biliary pain in the structure of episodes of right upper abdominal pain. Pediatric Nutrition. 2020;18(6):42–52. (In Russ.). DOI: 10.20953/1727-5784-2020-6-42-52Drossman D.A. Functional gastrointestinal disorders: History, pathophysiology, clinical features, and Rome IV. Gastroenterology. 2016;150(6):1262–79.e2. DOI: 10.1053/j.gastro.2016.02.032Drossman D.A. Functional gastrointestinal disorders: History, pathophysiology, clinical features, and Rome IV. Gastroenterology. 2016;150(6):1262–79.e2. DOI: 10.1053/j.gastro.2016.02.032Шептулин А.А., Кардашева С.С. Спорные вопросы функциональных расстройств желчного пузыря и сфинктера Одди: анализ Римских критериев IV пересмотра (2016 г.). Клиническая медицина. 2018;96(1):84–7. DOI: 10.18821/0023-2149-2018-96-1-84-87Sheptulin A.A., Kardasheva S.S. Controversial issues of gallbladder and sphincter Oddi disorders: Analysis of Rome IV criteria (2016). Clinical Medicine. Russian Journal. 2018;96(1):84–7. (In Russ.). DOI: 10.18821/0023-2149-2018-96-1-84-87Lavoie B., Nausch B., Zane E.A., Leonard M.R., Balemba O.B., Bartoo A.C., et al. Disruption of gallbladder smooth muscle function is an early feature in the development of cholesterol gallstone disease. Neurogastroenterol Motil. 2012;24(7):e313–24. DOI: 10.1111/j.1365-2982.2012.01935.xLavoie B., Nausch B., Zane E.A., Leonard M.R., Balemba O.B., Bartoo A.C., et al. Disruption of gallbladder smooth muscle function is an early feature in the development of cholesterol gallstone disease. Neurogastroenterol Motil. 2012;24(7):e313–24. DOI: 10.1111/j.1365-2982.2012.01935.xСвистунов А.А., Буторова Л.И., Осадчук М.А., Киреева Н.В., Токмулина Г.М., Ардатская М.Д. Синдром билиарной боли в свете Римских критериев IV: рациональный подход к выбору спазмолитической терапии в клинической практике. Доказательная гастроэнтерология. 2018;7(2):59–69. DOI: 10.17116/dokgastro20187259Svistunov A.A., Butorova L.I., Osadchuk M.A., Kireeva N.V., Tokmulina G.M., Ardatskaya M.D. The biliary pain syndrome in the context of Rome IV criteria: The rational approach to the choice of spasmolytic therapy in the clinical practice. Russian Journal of Evidence-Based Gastroenterology. 2018;7(2):59– 69. (In Russ.). DOI: 10.17116/dokgastro20187259Huang Z.-P., Qiu H., Yu B.-P. Distribution changes of interstitial cells of Cajal during cholesterol gallstone formation in guinea pigs fed a high cholesterol diet. Int J Clin Exp Pathol. 2018;11(3):1653–9.Huang Z.-P., Qiu H., Yu B.-P. Distribution changes of interstitial cells of Cajal during cholesterol gallstone formation in guinea pigs fed a high cholesterol diet. Int J Clin Exp Pathol. 2018;11(3):1653–9.McCabe 4th M.E., Dilly C.K. New causes for the old problem of bile reflux gastritis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2018;16(9):1389–92. DOI: 10.1016/j.cgh.2018.02.034McCabe 4th M.E., Dilly C.K. New causes for the old problem of bile reflux gastritis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2018;16(9):1389–92. DOI: 10.1016/j.cgh.2018.02.034Yi S.-Q., Ohta T., Tsuchida A., Terayama H., Naito M., Li J., et al. Surgical anatomy of innervation of the gallbladder in humans and Suncus murinus with special reference to morphological understanding of gallstone formation after gastrectomy. World J Gastroenterol. 2007;13(14):2066–71. DOI: 10.3748/wjg.v13.i14.2066Yi S.-Q., Ohta T., Tsuchida A., Terayama H., Naito M., Li J., et al. Surgical anatomy of innervation of the gallbladder in humans and Suncus murinus with special reference to morphological understanding of gallstone formation after gastrectomy. World J Gastroenterol. 2007;13(14):2066–71. DOI: 10.3748/wjg.v13.i14.2066Ивашкин В.Т., Павлов Ч.С., Попова И.Р., Шульпекова Ю.О. Тримебутина малеат в лечении функциональных билиарных расстройств: результаты наблюдательного исследования TRIBUNE. Медицинский совет. 2018;21:117–25. DOI: 10.21518/2079-701X-2018-21-117-125Ivashkin V.T., Pavlov Ch.S., Popova I.R., Shulpekova Yu.O. Trimebutine maleate in the treatment of functional biliary disorders: TRIBUNE study results. Meditsinsky Sovet. 2018;21:117–25. (In Russ.). DOI: 10.21518/2079-701X-2018-21-117-125Тропская Н.С., Попова Т.С. Механизм действия тримебутина в коррекции функциональных расстройств желудочно-кишечного тракта. Клиническая гастроэнтерология и гепатология. Русское издание. 2008;1(4):1–4.Tropskaya N.S., Popova T.S. Mechanism of trimebutine affect in the functional gastrointestinal disorders. Klinicheskaya gastroenterologiya i gepatologiya. Russkoe izdanie. 2008;1(4):1–4. (In Russ.).Holzer P. Opioids and opioid receptors in the enteric nervous system: From a problem in opioid analgesia to a possible new prokinetic therapy in humans. Neuroscience Letters. 2004;361(1–3):192–5. DOI: 10.1016/j.neulet.2003.12.004Holzer P. Opioids and opioid receptors in the enteric nervous system: From a problem in opioid analgesia to a possible new prokinetic therapy in humans. Neuroscience Letters. 2004;361(1–3):192–5. DOI: 10.1016/j.neulet.2003.12.004Vitton V., Ezzedine S., Gonzalez J.-M., Gasmi M., Grimaud J.-C., Barthet M. Medical treatment for sphincter of Oddi dysfunction: Can it replace endoscopic sphincterotomy? World J Gastroenterol. 2012;18(14):1610–5. DOI: 10.3748/wjg.v18.i14.1610Vitton V., Ezzedine S., Gonzalez J.-M., Gasmi M., Grimaud J.-C., Barthet M. Medical treatment for sphincter of Oddi dysfunction: Can it replace endoscopic sphincterotomy? World J Gastroenterol. 2012;18(14):1610–5. DOI: 10.3748/wjg.v18.i14.1610Ogawa N., Nakajima S., Tamada K., Yokoue N., Tachibana H., Okazawa M., et al. Trimebutine suppresses Toll-like receptor 2/4/7/8/9 signaling pathways in macrophages. Arch Biochem Biophys. 2021;711:109029. DOI: 10.1016/j.abb.2021.109029Ogawa N., Nakajima S., Tamada K., Yokoue N., Tachibana H., Okazawa M., et al. Trimebutine suppresses Toll-like receptor 2/4/7/8/9 signaling pathways in macrophages. Arch Biochem Biophys. 2021;711:109029. DOI: 10.1016/j.abb.2021.109029

The authors declare that there are no conflicts of interest present.