Методические подходы к экспериментальному моделированию неалкогольной жировой болезни печени

Цель обзора. Обобщить данные литературы по способам моделирования неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) у экспериментальных животных, выявить преимущества различных методик, ознакомить с результатами собственных исследований по формированию диет-индуцированной НАЖБП у крыс.
Основные положения. Представлены сведения литературы и собственные данные по экспериментальному моделированию НАЖБП. Имеющиеся на сегодня способы моделирования НАЖБП можно разделить на две обширные группы: развитие патологии печени, вызванной генетической мутацией, и формирование НАЖБП в фенотипе вследствие воздействия алиментарного фактора. Генетические модели подразделяются на две категории. В первой печень лабораторных животных является основной патогенетической мишенью, метаболические нарушения развиваются незначительно (линии животных с отсутствием гена ацил-КоА оксидазы, нокаутмыши по гену метионин-аденозил трансферазы-1А и животные с удаленным специфическим печеночным геном гомолога фосфатазы и тензина). Ко второй категории относятся генетические модели НАЖБП, развивающиеся на фоне ожирения и метаболического синдрома (животные, лишенные гена лептина, – ob/ob, мыши, имеющие резистентность к действию лептина, – db/db и трансгенные мыши с избыточной экспрессией стиролрегулирующего элемента изоформы белка-1). Диет-индуцированные модели НАЖБП вызывают воздействием на животных различными алиментарными факторами. К ним относят метионин-холиндефицитную диету, рацион, обогащенный фруктозой, и разнообразные вариации высокожировой диеты. При формировании диетиндуцированной НАЖБП развивается комплекс гистологических и метаболических нарушений в печени, максимально приближенных к клиническим проявлениям данного заболевания у человека.
Заключение. Существует большое количество разнообразных способов моделирования НАЖБП у животных. Различные методы могут использоваться для подтверждения или опровержения гипотез патогенеза НАЖБП. В зависимости от поставленных задач исследования необходимо выбирать наиболее оптимальный способ моделирования НАЖБП, позволяющий выявить то или иное звено патологических механизмов развития заболевания и определить стратегию гепатотропного лечения.

1. Бабак О.Я., Колесникова Е.В. Патогенетические механизмы формирования неалкогольной жировой болезни печени: фокус на клиническое применение адеметионина. Сучасна Гастроентерологія 2011; 59(3):56-63.

2. Бивалькевич Н.В., Караман Ю.К. Морфологические изменения ткани печени при экспериментальной дислипидемии. Бюлл СО РАМН 2010; 141(1):48-52.

3. Бивалькевич Н.В., Караман Ю.К. Экспериментальное обоснование применения фукоидана в качестве гепатопротекторного средства при неалкогольной жировой болезни печени. Тихоокеанский мед журн 2012; 47(1):41-3.

4. Буеверова Е.Л., Драпкина О.М., Ивашкин В.Т. Атерогенная дислипидемия и печень. Рос мед вести 2008; 8(1):17-23.

5. Звенигородская Л.А., Егорова Е.Г. Поражение печени при инсулинорезистентности. Экспер клин гастроэнтерол 2007; 1:20-4.

6. Караман Ю.К., Новгородцева Т.П., Бивалькевич Н.В. и др. Регуляторная роль оксида азота и монооксида углерода при окислительном стрессе в условиях экспериментальной дислипидемии. Рос физиол журн им. И.М. Сеченова 2010; 5:529-38.

7. Караман Ю.К., Новгородцева Т.П., Гвозденко Т.А. и др. Моделирование неалкогольного стеатогепатита. Бюлл эксперим биол мед 2012; 153(3):378-82.

8. Кривошеев А.Б., Куимов А.Д., Кривошеева И.А. и др. Метаболические нарушения у больных неалкогольным стеатогепатитом. Бюлл СО РАМН 2007; 128(6):91-8.

9. Павлов Ч.С., Глушенков Д.В., Буличенко М.А. и др. Неалкогольная жировая болезнь печени в клинике внутренних болезней. Рус мед журн. Болезни органов пищеварения 2010; 28:1742-8.

10. Патент РФ № 2394281. «Способ моделирования неалкогольного стеатогепатита у крыс» (авторы — Караман Ю.К., Новгородцева Т.П., Бивалькевич Н.В., Лобанова Е.Г.). Опубликовано 10.07.2010 Бюлл. № 19.

11. Anstee Q.M., Goldin R.D. Mouse models in nonalcoholic fatty liver disease and steatohepatitis research. Int J Exp Pathol 2006; 87:1-16.

12. Baumgardner J., Shankar K., Hennings L., et al. A new model for nonalcoholic steatohepatitis in the rat utilizing total enteral nutrition to overfeed a high-polyunsaturated fat diet. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2008; 294:27-38.

13. Bedogni G., Miglioli L., Masutti F., et al. Incidence and natural course of fatty liver in the general population: The Dionysus Study. Hepatology 2007; 46:1387-91.

14. Choi S.S., Diehl A.M. Hepatic triglyceride synthesis and nonalcoholic fatty liver disease. Curr Opin Lipidol 2008; 3(19):295-300.

15. Cobo Martin M. Treatment of fatty liver disease. J Gastroenterol Hepatol 2008; 4:229-38.

16. Duvnjak M., Tomasic V., Gomercic M., et al. Therapy of nonalcoholic fatty liver disease: current status. J Physiol Pharmacol 2009; 7:57-66.

17. Horie Y., Suzuki A., Kataoka E., et al. Hepatocytespecific Pten deficiency results in steatohepatitis and hepatocellular carcinomas. J Clin Invest 2004; 113:1774- 83.

18. Hubscher G. Histological assessment of non-alcoholic fatty liver disease. Histopathology 2008; 49:450-65.

19. Fan C.-Y., Pan J., Usuda N., et al. Steatohepatitis, spontaneous peroxisome proliferation and liver tumours in mice lacking peroxisomal fatty acyl-CoA oxidase. J Biol Chem 1998; 273:639-45.

20. Fan J.G., Qiao L. Commonly used animal models of nonalcoholic steatohepatitis. Hepatobiliary Pancreat Dis Int 2009; 8:233-40.

21. Fan J.G., Zhong L., Xu Z.J., et al. Effect of lowcalorie diet on steatohepatitis in rats with obesity and hyperlipidemia. World J Gastroenterol 2003; 9:2045-9.

22. Fracanzani A.L., Valenti L., Bugianesi E., et al. Risk of severe liver disease in nonalcoholic fatty liver disease with normal aminotransferase levels: a role for insulin resistance and diabetes. Hepatology 2008; 48:792-8.

23. Jou J., Choi S., Diehl A. Mechanisms of disease progression in nonalcoholic fatty liver disease. Semin Liver Dis 2008; 28:370-9.

24. Kawasaki T., Igarashi K., Koeda T., et al. Rats fed fructose-enriched diets have characteristics of nonalcoholic hepatic steatosis. J Nutr 2009. Vol. 11:2067- 71. doi:10.3945/jn.109.105858.

25. Kleemann R., Verschuren L., van Erk M.J., et al. Atherosclerosis and liver inflammation induced by increased dietary cholesterol intake: a combined transcriptomics and metabolomics analysis. Genome Biol 2007; 8:200.1-200.16. doi:10.1186/gb-2007-8-9-r200.

26. Larter C., Yeh M. Animal models of NASH: getting both pathology and metabolic context right. J Gastroenterol Hepatol 2008; 23:1635-48.

27. Leclercq I.A., Farrell G.C., Schriemer R., et al. Leptin is essential for the hepatic fibrogenic response to chronic liver injury. J Hepatol 2002; 37:206-13.

28. Li Z., Oben J.A., Yang S., et al. Norepinephrine regulates hepatic innate immune system in leptin-deficient mice with nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology 2004; 38:434-41.

29. Lieber C.S., Leo M.A., Mak K.M., et al. Model of nonalcoholic steatohepatitis. Am J Clin Nutr 2004; 3(79):502-9.

30. Masuoka H.C., Chalasani N. Nonalcoholic fatty liver disease: an emerging threat to obese and diabetic individuals. Ann N Y Acad Sci 2013. doi:10.1111/ nyas.12016.

31. Matsusue K., Haluzik M., Lambert G., et al. Liver specific disruption of PPAR in leptin-deficient mice improves fatty liver but aggravates diabetic phenotypes. J Clin Invest 2003; 111:737-47.

32. Martinez-Chantar M.L., Corrales F.J., Martinez-Cruz L.A., et al. Spontaneous oxidative stress and liver tumors in mice lacking methionine adenosyltransferase 1A. FASEB J 2002; 16:1292-4.

33. Nakayama H., Otabe S., Ueno T., et al. Transgenic mice expressing nuclear sterol regulatory element-binding protein 1c in adipose tissue exhibit liver histology similar to nonalcoholic steatohepatitis. Metabolism 2007; 56:470- 5.

34. Paschos P. , Paletas P. Non alcoholic fatty liver disease and metabolic syndrome. Hippokratia 2009; 13(1):9-19.

35. Puppala J., Siddapuram S.P. , Akka J., et al. Genetics of nonalcoholic Fatty liver disease: an overview. J Genet Genomics 2013; 40(1):15-22.

36. Rinella M.E., Elias M.S., Smolak R.R., et al. Mechanisms of hepatic steatosis in mice fed a lipogenic methionine choline-deficient diet. J Lipid Res 2008; 5(49):1068-76. doi:10.1194/jlr.M800042-JLR200.

37. Stein L., Dong M., Loomba R. Insulin sensitizers in nonalcoholic fatty liver disease and steatohepatitis: Current status. Adv Ther 2009; 10:893-907.

38. Takahashi Y., Soejima Y., Fukusato T. Animal models of nonalcoholic fatty liver disease/nonalcoholic steatohepatitis. World J Gastroenterol 2012; 19(19):2300- 8.

39. Tilg H., Moschen A. Update on nonalcoholic fatty liver disease: genes involved in nonalcoholic fatty liver disease and associated inflammation. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2010; 13(4):391-6.

40. Wang Y., Ausman L., Greenberg A., et al. Nonalcoholic steatohepatitis induced by a high-fat diet promotes diethylnitrosamine-initiated early hepatocarcinogenesis in rats. Int J Cancer 2009; 3:540-6.

41. Wang Y., Ausman L., Russell R., et al. Increased apoptosis in high-fat diet-induced nonalcoholic steatohepatitis in rats is associated with c-Jun NH2-Terminal Kinase. Activation and elevated proapoptotic bax. J Nutr 2008; 10:1866-71.