Факторы риска тромбоза воротной вены у пациентов с циррозом печени разных классов по Child-Pugh

Цель исследования: оценить частоту тромбоза воротной вены (ТВВ) и построить предиктивные модели развития ТВВ для пациентов с циррозом печени (ЦП) классов А и В/С по Child-Pugh.

Материалы и методы. Дизайн исследования — «случай-контроль». В группу «случай» включены 130 пациентов с впервые выявленным ТВВ, не обусловленным инвазией гепатоцеллюлярным раком (ГЦР); к классу А отнесены 29, к классу В/С — 101 пациент. Из базы данных пациентов с ЦП без ТВВ с помощью стратифицированной рандомизации по полу, возрасту и этиологии отобраны для класса А — 60, для класса В/С — 205 контролей. Для сравнения групп применялся U-критерий Манна — Уитни, критерий хи-квадрат Пирсона. Вычислены отношения шансов (ОШ) и 95 % доверительные интервалы (95 % ДИ). Построены модели логистической регрессии с разделением выборки на обучающую и тестовую (0,7; 0,3). На тестовой выборке рассчитаны операционные характеристики моделей; проведен ROC-анализ, вычислена площадь под ROC-кривой — AUC.

Результаты. Общая частота ТВВ в классе А составила 4,1 % (95 % ДИ 2,7-5,8 %), классе В/С — 10,4 % (95 % ДИ 8,5-12,5 %). Пациенты с ТВВ классов А и В/С отличались от соответствующих контролей более выраженной портальной гипертензией: частота кровотечений / числа вмешательств на варикозно-расширенных венах (ВРВ) по сравнению с контролем для класса А составила 41/45 % vs. 7/8 % (р < 0,001), класса В/С — 25,7/30,7 % vs. 16,1/16,1 % (р < 0,05), частота асцита: класс А — 24 % vs. 8 % (р < 0,05), класс В/С — 89,1 % vs. 68.3      % (р < 0,001). Точка разделения по диаметру воротной вены была одинаковой для обоих классов — 13.4       мм; по длиннику селезенки была сходной и составила для класса А — 17,5 мм, для В/С — 17,1 мм. Пациенты с ТВВ отличались от соответствующих контролей по значению нейтрофильно-лимфоцитарного индекса: класс А — 2,33 (1,82; 3,61) vs. 1,76 (1,37; 2,20), р < 0,01, класс В/С — 2,49 (1,93; 3,34) vs. 2,15 (1,49; 3,26), р < 0,05. В классе В/С наблюдалась более высокая частота впервые выявленных злокачественных опухолей — 23,8 % (прежде всего ГЦР, не инвазирующего воротную вену), по сравнению с контролем и случаями класса А — 6,3 % и 3 % (р < 0,05) соответственно. Лучшая модель для класса А включала кровотечения из ВРВ, асцит, диаметр воротной вены, абсолютное число нейтрофилов, для класса В: асцит, длинник селезенки, диаметр воротной вены, злокачественные опухоли / локальные факторы; чувствительность, специфичность, точность и AUC составили: 79,3 %, 90 %, 86,5 %, 0,897 и 73,3 %, 68,3 %, 69,9 %, 0,789 соответственно.

Выводы. Независимо от класса ЦП по Child-Pugh основным фактором риска ТВВ является тяжелая портальная гипертензия.

1. Hernández-Gea V., De Gottardi A., Leebeek F.W.G., Rautou P.E., Salem R., Garcia-Pagan J.C. Current knowledge in pathophysiology and management of Budd-Chiari syndrome and non-cirrhotic non-tumoral splanchnic vein thrombosis. J Hepatol. 2019;71(1):175—99. DOI: 10.1016/j.jhep.2019.02.015

2. Xian J., Tang Y., Shao H., Wang X., Zhang M., Xing T. Effect of portal vein thrombosis on the prognosis of patients with cirrhosis without a liver transplant: A systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2021;100(16):e25439. DOI: 10.1097/MD.0000000000025439

3. Pan J., Wang L., Gao F., An Y., Yin Y., Guo X., et al. Epidemiology of portal vein thrombosis in liver cirrhosis: A systematic review and meta-analysis. Eur J Intern Med. 2022;104:21-32. DOI: 10.1016/j.ejim.2022.05.032

4. Tsoris A, Marlar CA. Use of the Child Pugh score in liver disease. 2023 Mar 13. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023 Jan. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK542308/

5. Nadinskaia M.Yu., Kodzoeva Kh.B., Ulyanova K.A., Rogacheva S.I., Volkova A.S., Dekhanov A.S., et al. Risk factors associated with portal vein thrombosis in liver cirrhosis: A case-control study. Therapeutic Archive. 2019;91(2):73-81. DOI: 10.26442/00403660.2019.02.000153

6. Aithal G.P., Palaniyappan N., China L., Harmala S., Macken L., Ryan J.M., et al. Guidelines on the management of ascites in cirrhosis. Gut. 2021;70(1):9-29. DOI: 10.1136/gutjnl-2020-321790

7. Rudler M., Weiss N., Bouzbib C., Thabut D. Diagnosis and Management of Hepatic Encephalopathy. Clin Liver Dis. 2021;25(2):393-417. DOI: 10.1016/j.cld.2021.01.008

8. Molinari M., Fernandez-Carrillo C., Dai D., Dana J., Clemente-Sanchez A., Dharmayan S., et al. Portal vein thrombosis and renal dysfunction: a national comparative study of liver transplant recipients for NAFLD versus alcoholic cirrhosis. Transpl Int. 2021;34(6):110522. DOI: 10.1111/tri.13873

9. Turon F., Driever E.G., Baiges A., Cerda E., Gartta-Criado A., Gilabert R., et al. Predicting portal thrombosis in cirrhosis: a prospective study of clinical, ultrasonographic and hemostatic factors. J Hepatol. 2021;75(6):1367-76. DOI: 10.1016/j.jhep.2021.07.020

10. Nery F., Chevret S., Condat B., de Raucourt E., Boudaoud L., Rautou P.E., et al. Causes and consequences of portal vein thrombosis in 1,243 patients with cirrhosis: results of a longitudinal study. Hepatology. 2015;61(2):660-7. DOI: 10.1002/hep.27546

11. Ak C., Adali G., Sayar S., Agackiran A., Kulali F., Kahraman R., et al. Portal vein thrombosis risk factors in liver transplant candidates. Hepatol Forum. 2022;3(3):88-92. DOI: 10.14744/hf.2022.2022.0005

12. Bagheri Lankarani K., Homayon K., Motevalli D., Heidari S.T., Alavian S.M., Malek-Hosseini S.A. Risk factors for portal vein thrombosis in patients with cirrhosis awaiting liver transplantation in Shiraz, Iran. Hepat Mon. 2015;15(12):e26407. DOI: 10.5812/hepatmon.26407

13. Abdel-Razik A., Mousa N., Elhelaly R., Tawfik A. De-novo portal vein thrombosis in liver cirrhosis: risk factors and correlation with the Model for End-stage Liver Disease scoring system. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2015;27(5):585-92. DOI: 10.1097/MEG.0000000000000325

14. Maruyama H., Okugawa H., Takahashi M., Yokosuka O. De novo portal vein thrombosis in virus-related cirrhosis: predictive factors and long-term outcomes. Am J Gastroenterol. 2013;108(4):568-74. DOI: 10.1038/ajg.2012.452

15. Dong G., Huang X.Q., Zhu Y.L., Ding H., Li F., Chen S.Y. Increased portal vein diameter is predictive of portal vein thrombosis development in patients with liver cirrhosis. Ann Transl Med. 2021;9(4):289. DOI: 10.21037/atm-20-4912

16. Zocco M.A., Di Stasio E., De Cristofaro R., Novi M., Ainora M.E., Ponziani F., et al. Thrombotic risk factors in patients with liver cirrhosis: correlation with MELD scoring system and portal vein thrombosis development. J Hepatol. 2009;51(4):682-9. DOI: 10.1016/j.jhep.2009.03.013

17. Stine J.G., Wang J., Shah P.M., Argo C.K., Intagliata N., Uflacker A., et al. Decreased portal vein velocity is predictive of the development of portal vein thrombosis: a matched case-control study. Liver Int. 2018;38(1):94-101. DOI: 10.1111/liv.13500

18. Luca A., Miraglia R., Caruso S., Milazzo M., Sapere C., Maruzzelli L.,et al. Short- and long-term effects of the transjugular intrahepatic portosystemic shunt on portal vein thrombosis in patients with cirrhosis. Gut. 2011;60(6):846-52. DOI: 10.1136/gut.2010.228023

19. Lv Y., Qi X., He C., Wang Z., Yin Z., Niu J., et al. Covered TIPS versus endoscopic band ligation plus propranolol for the prevention of variceal rebleeding in cirrhotic patients with portal vein thrombosis: a randomised controlled trial. Gut. 2018;67(12):2156-68. DOI: 10.1136/gutjnl-2017-314634

20. Shalaby S., Simioni P., Campello E., Spiezia L., Gavasso S., Bizzaro D., et al. Endothelial damage of the portal vein is associated with heparin-like effect in advanced stages of cirrhosis. Thromb Haemost. 2020;120(8):1173-81. DOI: 10.1055/s-0040-1713169

21. Praktiknjo M., Trebicka J., Carnevale R., Pastori D., Queck A., Ettorre E., et al. Von Willebrand and factor VIII portosystemic circulation gradient in cirrhosis: implications for portal vein thrombosis. Clin Transl Gastroenterol. 2020;11(2):e00123. DOI: 10.14309/ctg.0000000000000123

22. Violi F., Loffredo L., Pastori D. Anticoagulation in patients with advanced liver disease: an open issue. Intern Emerg Med. 2021;16(1):61-71. DOI: 10.1007/s11739-020-02526-6

23. Carnevale R., Raparelli V., Nocella C., Bartimoccia S., Novo M., Severino A., et al. Gut-derived endotoxin stimulates factor VIII secretion from endothelial cells. Implications for hypercoagulability in cirrhosis. J Hepatol. 2017;67(5):950-6. DOI: 10.1016/j.jhep.2017.07.002

24. Walker G.E., Merlin S., Zanolini D., Vandoni A., Volpe A., Gaidano G., et al. Factor VIII as a potential player in cancer pathophysiology. J Thromb Haemost. 2022;20(3):648-60. DOI: 10.1111/jth.15611

25. Queck A., Carnevale R., Uschner F.E., Schierwagen R., Klein S., Jansen C., et al. Role of portal venous platelet activation in patients with decompensated cirrhosis and TIPS. Gut. 2020;69(8):1535-6. DOI: 10.1136/gutjnl-2019-319044

26. Violi F., Pignatelli P., Castellani V., Carnevale R., Cammisotto V. Gut dysbiosis, endotoxemia and clotting activation: a dangerous trio for portal vein thrombosis in cirrhosis. Blood Rev. 2023;57:100998. DOI: 10.1016/j.blre.2022.100998

27. Qi X., Chen H., Han G. Effect of antithrombin, protein C and protein S on portal vein thrombosis in liver cirrhosis: a meta-analysis. Am J Med Sci. 2013;346(1):38-44. DOI: 10.1097/MAJ.0b013e31826485fc

28. Odriozola A., Puente A., Cuadrado A., Rivas C., Anton A., Gonzalez F.J., et al. Portal vein thrombosis in the setting of cirrhosis: a comprehensive review. J Clin Med. 2022;11(21):6435. DOI: 10.3390/jcm11216435

29. Hepatobiliary Disease Study Group, Chinese Society of Gastroenterology, Chinese Medical Association. Consensus for management of portal vein thrombosis in liver cirrhosis (2020, Shanghai). J Dig Dis. 2021;22(4):176-86. DOI: 10.1111/1751-2980.12970

30. Faccia M., Santopaolo F., Gasbarrini A., Pompili M., Zocco M.A., Ponziani F.R. Risk factors for portal vein thrombosis or venous thromboembolism in a large cohort of hospitalized cirrhotic patients. Intern Emerg Med. 2022;17(5):1327-34. DOI: 10.1007/s11739-022-02928-8

31. Camerlo S., Ligato J., Rosati G., Carra G., Russo I., De Gobbi M., et al. Shedding light on the pathogenesis of splanchnic vein thrombosis. Int J Mol Sci. 2023;24(3):2262. DOI: 10.3390/ijms24032262

32. Handa S., Gupta K., Sterpi M., Khan A., Hoskote A., Kasi A. Trends and In-Hospital outcomes of splanchnic vein thrombosis associated with gastrointestinal malignancies: a nationwide analysis. Gastrointest Tumors. 2021;8(2):71-80. DOI: 10.1159/000513368

33. Kalaitzakis E., Gunnarsdottir S.A., Josefsson A., Bjornsson E. Increased risk for malignant neoplasms among patients with cirrhosis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2011;9(2):168-74. DOI: 10.1016/j.cgh.2010.10.014

34. Pinter M., Trauner M., Peck-Radosavljevic M., Sieghart W. Cancer and liver cirrhosis: implications on prognosis and management. ESMO Open. 2016;1(2):e000042. DOI: 10.1136/esmoopen-2016-000042

35. Zanetto A., Senzolo M., Vitale A., Cillo U., Radu C., Sartorello F., et al. Thromboelastometry hypercoagulable profiles and portal vein thrombosis in cirrhotic patients with hepatocellular carcinoma. Dig. Liver Dis. 2017;49(4):440-5. DOI: 10.1016/j.dld.2016.12.019

36. Zanetto A., Campello E., Spiezia L., Burra P., Simioni P., Russo F.P. Cancer-associated thrombosis in cirrhotic patients with hepatocellular carcinoma. Cancers (Basel). 2018;10(11):450. DOI: 10.3390/cancers10110450

37. Fortea J.I., Carrera I.G., Puente A., Cuadrado A., Huelin P., Tato C.A., et al. Portal thrombosis in cirrhosis: role of thrombophilic disorders. J Clin Med. 2020;9(9):2822. DOI: 10.3390/jcm9092822

38. Albillos A., Martin-Mateos R., Van der Merwe S., Wiest R., Jalan R., Alvarez-Mon M. Cirrhosis-associated immune dysfunction. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2022;19(2):112-34. DOI: 10.1038/s41575-021-00520-7

39. Nocella C., Carnevale R., Bartimoccia S., Novo M., Cangemi R., Pastori D., et al. Lipopolysaccharide as trigger of platelet aggregation via eicosanoid over-production. Thromb Haemost. 2017;117(8):1558-70. DOI: 10.1160/TH16-11-0857

40. Sahani S., Das D. Neutrophil to Lymphocyte Ratio (NLR) and its Correlation with Child Turcotte Pugh (CTP) score in prediciting severity of decompensated liver cirrhosis. J Assoc Physicians India. 2022;70(4):11-12.

41. Zhang W., Aryan M., Chen Z., Khan W., Thompson B., Kwenda E., et al. Prognostic value of neutrophil-to-lymphocyte ratio in cirrhosis patients undergoing transjugular intrahepatic portosystemic shunt. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2022;34(4):435-42. DOI: 10.1097/MEG.0000000000002295

42. Xing Y., Tian Z., Jiang Y., Guan G., Niu Q., Sun X., et al. A practical nomogram based on systemic inflammatory markers for predicting portal vein thrombosis in patients with liver cirrhosis. Ann Med. 2022;54(1):302-9. DOI: 10.1080/07853890.2022.2028893

43. Li J., Wang Q., Yang M., Sun X. Metabolic disorders and risk of portal vein thrombosis in liver cirrhosis: a systematic review and meta-analysis. Turk J Gastroenterol. 2022;33(7):541-53. DOI: 10.5152/tjg.2022.211022

44. Rai A.A., Nazeer A., Luck N.H. Frequency of gallstones and mean BMI in decompensated cirrhosis. Pan Afr Med J. 2018;30:123. DOI: 10.11604/pamj.2018.30.123.12742

45. Mallick B., Anand A.C. Gallstone disease in cirrhosis-pathogenesis and management. J Clin Exp Hepatol. 2022;12(2):551-9. DOI: 10.1016/j.jceh.2021.09.011