Основные молекулярно-биологические, метаболические и иммунологические механизмы трансплантации фекальной микробиоты

О. В. Голощапов; А. В. Бейнарович; А. Б. Чухловин; Р. В. Клементьева; А. А. Щербаков; Е. А. Бакин; И. К. Голубовская; Н. Д. Венцловайте; О. С. Юдинцева; М. В. Горчакова; В. Е. Карев; М. А. Кучер; М. А. Суворова; Е. В. Светкина; Г. Г. Родионов; В. В. Гостев; С. В. Сидоренко; И. С. Моисеев; А. Д. Кулагин

doi:10.22416/1382-4376-2024-34-5-59-74

Основные молекулярно-биологические, метаболические и иммунологические механизмы трансплантации фекальной микробиоты

О. В. Голощапов, А. В. Бейнарович, А. Б. Чухловин, Р. В. Клементьева, А. А. Щербаков, Е. А. Бакин, И. К. Голубовская, Н. Д. Венцловайте, О. С. Юдинцева, М. В. Горчакова, В. Е. Карев, М. А. Кучер, М. А. Суворова, Е. В. Светкина, Г. Г. Родионов, В. В. Гостев, С. В. Сидоренко, И. С. Моисеев, А. Д. Кулагин

https://doi.org/10.22416/1382-4376-2024-34-5-59-74

Полный текст:

PDF (Rus) PDF (Eng)

сгенерировать QR код

Аннотация

Цель представления клинического наблюдения: продемонстрировать основные молекулярно-биологические, метаболические и иммунологические эффекты трансплантации фекальной микробиоты (ТФМ) на примере редкого случая развития острой реакции «трансплантат против хозяина» с поражением кишечника (РТПХ ЖКТ) у пациентки после проведения аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК).

Материалы и методы. Для оценки основных, известных механизмов ТФМ было использовано таргетное секвенирование фрагментов V3–V4 участка гена 16S рРНК на платформе Miseq (16s секвенирования), мультиплексная полимеразная цепная реакция в режиме реального времени, хромато-масс-спектрометрия, иммунофенотипирование субпопуляций лимфоцитов, гистологический и иммуногистохимический методы исследования.

Клинический случай. Пациентке 40 лет с диагнозом «миелодиспластический синдром», анамнезом двух неуспешных алло-ТГСК в связи с неприживлением трансплантата в качестве «терапии спасения» была выполнена третья гаплоидентичная ТГСК от отца. В связи с развитием в раннем посттрансплантационном периоде вирусно-бактериального колита (ассоциированного с полирезистентным штаммом K. pneumoniae и вирусом герпеса 6-го типа) на 46–47-е сутки после алло-ТГСК была выполнена ТФМ. После проведенной процедуры отмечалось полное разрешение симптомов энтеропатии. Однако на Д+106 после гаплоидентичной ТГСК в связи с детекцией минимальной остаточной болезни была отменена иммуносупрессивная терапия, что привело к развитию РТПХ по типу overlap-синдрома с поражением кожи 4-й степени, слизистых оболочек кишечника 3-й степени. Это потребовало возобновления и в последующем усиления иммуносупрессивной терапии, на фоне чего отмечалось полное разрешение симптомов РТПХ.

После выполнения ТФМ у пациентки отмечено полное разрешение клинических симптомов вирусно-бактериального колита. По результатам 16s секвенирования, значимо возросло видовое разнообразие фекальной микробиоты, выявлено уменьшение относительного количества условно-патогенных бактерий (род Klebsiella, Enterococcus, Streptococcus), уверенный рост комменсальных микроорганизмов: Bacteroides, появление родов Faecalibacterium, Blautia, Rozeburia. Развитие острой РТПХ ЖКТ, спровоцированной отменой такролимуса, способствовало повторному эпизоду обеднения микробиоты кишечника. По мере разрешения симптомов РТПХ на фоне возобновления иммуносупрессии был вновь зафиксирован рост индекса Шеннона, а состав фекальной микробиоты пациентки приблизился к таковому у донора. Состав микробиоты на всех клинических этапах — до и после ТФМ, в период максимальной манифестации симптомов острой РТПХ кишечника, усиления иммуносупрессивной терапии — оказывал влияние на метаболизм желчных, жирных кислот плазмы крови и на показатели иммунной системы.

Выводы. ТФМ может быть частью терапии, направленной на раннюю реконституцию иммунной системы и обмена органических кислот, у пациентов после алло-ТГСК. Состав фекальной микробиоты, метаболический профиль и спектр субпопуляции лимфоцитов могут быть маркерами контроля комплексной реабилитации после алло-ТГСК.

Ключевые слова

трансплантация фекальной микробиоты, реакция «трансплантат против хозяина», аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, метаболом, желчные кислоты, субпопуляция лимфоцитов

Об авторах

О. В. Голощапов

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Голощапов Олег Валерьевич* — кандидат медицинских наук, заведующий отделением реанимации и интенсивной терапии № 3, НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, ассистент кафедры анестезиологии и реаниматологии, Первый Санкт-Петербургский ГМУ им. академика И.П. Павлова.

197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6–8

А. В. Бейнарович

Бейнарович Анастасия Викторовна — врач-гематолог отделения трансплантации костного мозга для взрослых, НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой.

197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6–8

А. Б. Чухловин

Чухловин Алексей Борисович — доктор медицинских наук, профессор, заведующий лабораторией трансплантологии, НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой.

197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6–8

Р. В. Клементьева

Клементьева Руслана Викторовна — врач анестезиолог-реаниматолог отделения реанимации и интенсивной терапии № 3, НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой.

197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6–8

А. А. Щербаков

Щербаков Александр Александрович — врач — анестезиолог-реаниматолог отделения реанимации и интенсивной терапии № 3, НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой.

197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6–8

Е. А. Бакин

Бакин Евгений Александрович — кандидат технических наук, старший научный сотрудник отдела онкологии, гематологии и трансплантологии для подростков и взрослых.

197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6–8

И. К. Голубовская

Голубовская Ирина Константиновна — кандидат медицинских наук, врач-гематолог поликлинического отделения с дневным стационаром для взрослых, НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой.

197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6–8

Н. Д. Венцловайте

ФГБУ «Детский научно-клинический центр инфекционных болезней Федерального медико-биологического агентства»
Россия

Венцловайте Наталья Дмитриевна — младший научный сотрудник научно-исследовательского клинического отдела вирусных гепатитов и заболеваний печени у детей.

197022, Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, 9

О. С. Юдинцева

Юдинцева Олеся Сергеевна — врач-гематолог, НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой.

197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6–8

М. В. Горчакова

Горчакова Маргарита Валерьевна — биолог лаборатории клинической иммунологии и молекулярной диагностики.

197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6–8

В. Е. Карев

Карев Вадим Евгеньевич — заведующий научно-исследовательским клиническим отделом тканевых и патоморфологических методов исследования.

197022, Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, 9

М. А. Кучер

Кучер Максим Анатольевич — доктор медицинских наук, руководитель отдела клинического питания, НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, доцент кафедры гематологии, трансфузиологии и трансплантологии с курсом детской онкологии факультета последипломного образования, ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский ГМУ им. академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6–8

М. А. Суворова

Научно-исследовательская лаборатория «Explana»
Россия

Суворова Мария Александровна — кандидат биологических наук, генеральный директор Научно-исследовательской лаборатории.

197022, Санкт-Петербург, Каменноостровский пр., 42б

Е. В. Светкина

ФГБУ «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины им. А.М. Никифорова» Министерства Российской Федерации по делам гражданской обороны, чрезвычайным ситуациям и ликвидации последствий стихийных бедствий
Россия

Светкина Екатерина Владимировна — врач клинической лабораторной диагностики отдела лабораторной диагностики, ФГБУ «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины им. А.М. Никифорова» Министерства Российской Федерации по делам гражданской обороны, чрезвычайным ситуациям и ликвидации последствий стихийных бедствий.

194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, 4/2

Г. Г. Родионов

Родионов Геннадий Георгиевич — доктор медицинский наук, доцент, ведущий научный сотрудник, заведующий научно-исследовательской лабораторией токсикологии и лекарственного мониторинга научно-исследовательского отдела биоиндикации, «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины им. А.М. Никифорова» Министерства Российской Федерации по делам гражданской обороны, чрезвычайным ситуациям и ликвидации последствий стихийных бедствий.

194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, 4/2

В. В. Гостев

ФГБУ «Детский научно-клинический центр инфекционных болезней Федерального медико-биологического агентства»; ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Гостев Владимир Валерьевич — кандидат биологических наук, старший научный сотрудник научно-исследовательского отдела медицинской микробиологии и молекулярной эпидемиологии, ФГБУ «Детский научно-клинический центр инфекционных болезней Федерального медико-биологического агентства»; доцент кафедры медицинской микробиологии, Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова.

197022, Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, 9

С. В. Сидоренко

Сидоренко Сергей Владимирович — доктор медицинских наук, профессор, заведующий научно-исследовательским отделом медицинской микробиологии и молекулярной эпидемиологии, ФГБУ «Детский научно-клинический центр инфекционных болезней Федерального медико-биологического агентства»; профессор кафедры медицинской микробиологии, Северо-Западный ГМУ им. И.И. Мечникова.

197022, Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, 9

И. С. Моисеев

Моисеев Иван Сергеевич — доктор медицинских наук, заместитель директора по науке НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой.

197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6–8

А. Д. Кулагин

Кулагин Александр Дмитриевич — доктор медицинских наук, профессор, директор НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой.

197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6–8

Список литературы

1. Sterling C., Webster J. Harnessing the immune system after allogeneic stem cell transplant in acute myeloid leukemia. Am J Hematol. 2020;95(5):529–47. DOI: 10.1002/ajh.25750

2. van Lier Y.F., Davids M., Haverkate N.J.E., de Groot P.F., Donker M.L., Meijer E., et al. Donor fe cal microbiota transplantation ameliorates intestinal graftversus-host disease in allogeneic hematopoietic cell transplant recipients. Sci Transl Med. 2020;12(556):eaaz8926. DOI: 10.1126/scitranslmed.aaz8926

3. Kakihana K., Fujioka Y., Suda W., Najima Y., Ku wata G., Sasajima S., et al. Fecal microbiota transplantation for patients with steroid-resistant acute graft-versus-host disease of the gut. Blood. 2016;128(16):2083–8. DOI: 10.1182/blood-2016-05-717652

4. Aziz M.D., Shah J., Kapoor U., Dimopoulos C., Anand S., Augustine A., et al. Disease risk and GVHD biomarkers can stratify patients for risk of relapse and nonrelapse mortality post hematopoietic cell transplant. Leukemia. 2020;34(7):1898–906. DOI: 10.1038/s41375-020-0726-z

5. Penack O., Marchetti M., Ruutu T., Aljurf M., Bacigalupo A., Bonifazi., et al. Prophylaxis and management of graft versus host disease after stem-cell transplantation for haematological malignancies: updated consensus recommendations of the European Society for Blood and Marrow Transplantation. Lancet Haematol. 2020;7(2):e157–67. DOI: 10.1016/S2352-3026(19)30256-X

6. Mao D., Jiang Q., Sun Y., Mao Y., Guo L., Zhang Y., et al. Treatment of intestinal graft-versus-host disease with unrelated donor fecal microbiota transplantation capsules: A case report. Medicine (Baltimore). 2020;99(38):e22129. DOI: 10.1097/MD.0000000000022129

7. Zama D., Bossù G., Leardini D., Muratore E., Bi agi E., Prete A., et al. Insights into the role of intestinal microbiota in hematopoietic stem-cell transplantation. Ther Adv Hematol. 2020;11:2040620719896961. DOI: 10.1177/2040620719896961

8. Schwabkey Z.I., Jenq R.R. Microbiome anomalies in allogeneic hematopoietic cell transplantation. Annu Rev Med. 2020;71:137–48. DOI: 10.1146/annurev-med-052918-122440

9. DuPont H.L., Jiang Z.D., DuPont A.W., Utay N.S. Abnormal intestinal microbiome in medical disorders and potential reversibility by fecal microbiota transplantation. Dig Dis Sci. 2020;65(3):741–56. DOI: 10.1007/s10620020-06102-y

10. Голощапов О.В., Кучер М.А., Суворова М.А., Клементьева Р.В., Щербаков А.А., Швецов А.Н. и др. Первый опыт терапии полирезистентных инфекционных осложнений, ассоциированных с Clostridium difficile и Klebsiella pneumoniae, методом трансплантации фекальной микробиоты у пациентов после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Инфекционные болезни. 2017;15(3):65–74. DOI: 10.20953/1729-92252017-3-65-74

11. Bilinski J., Grzesiowski P., Sorensen N., Madry K., Muszynski J., Robak K., et al. Fecal microbiota transplantation in patients with blood disorders inhibits gut colonization with antibiotic-resistant bacteria: Results of a prospective, single-center study. Clin Infect Dis. 2017;65(3):364–70. DOI: 10.1093/cid/cix252

12. Battipaglia G., Malard F., Rubio M.T., Ruggeri A., Mamez A.C., Brissot E., et al. Fecal microbiota transplantation before or after allogeneic hematopoietic transplantation in patients with hematologic malignancies carrying multidrug-resistance bacteria. Haematologica. 2019;104(8):1682–8. DOI: 10.3324/haematol.2018.198549

13. Shogbesan O., Poudel D.R., Victor S., Jehangir A., Fadahunsi O., Shogbesan G., et al. Systematic review of the efficacy and safety of fecal microbiota transplant for Clostridium difficile infection in immunocompromised patients. Can J Gastroenterol Hepatol. 2018;2018:1394379. DOI: 10.1155/2018/1394379

14. Голощапов О.В., Чухловин А.Б., Бакин Е.А., Станевич О.В., Клементьева Р.В., Щербаков А.А. и др. Трансплантация фекальной микробиоты при реакции «трансплантат против хозяина» у детей и взрослых: методы, клинические эффекты, безопасность. Терапевтический архив. 2020;92(7):43–54. DOI: 10.26442/00403660.2020.07.000773

15. Kim C.H. Immune regulation by microbiome metabolites. Immunology. 2018;154(2):220–9. DOI: 10.1111/imm.12930

16. Cacciatore S., Loda M. Innovation in metabolomics to improve personalized healthcare. Ann N Y Acad Sci. 2015;1346(1):57–62. DOI: 10.1111/nyas.12775

17. Madsen R., Lundstedt T., Trygg J. Chemometrics in metabolomics — a review in human disease diagnosis. Anal Chim Acta. 2010;659(1–2):23–33. DOI: 10.1016/j.aca.2009.11.042

18. Stringer K.A., McKay R.T., Karnovsky A., Quémerais B., Lacy P. Metabolomics and its application to acute lung diseases. Front Immunol. 2016;7:44. DOI: 10.3389/fimmu.2016.00044

19. Котрова А.Д., Шишкин А.Н., Воропаева Л.С., Лавренова Н.С., Слепых Л.А., Лукашенко М.В. и др. Гендерная оценка микробиома кишечника у больных с ожирением. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2021;194(10):91–9. DOI: 10.31146/1682-8658-ecg-194-10-91-99

20. Phillips R. Rheumatoid arthritis: Microbiome reflects status of RA and response to therapy. Nat Rev Rheumatol. 2015;11(9):502. DOI: 10.1038/nrrheum.2015.109

21. Taur Y., Jenq R.R., Perales M.A., Littmann E.R., Morjaria S., Ling L., et al. The effects of intestinal tract bacterial diversity on mortality following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Blood. 2014;124(7):1174–82. DOI: 10.1182/blood-2014-02-554725

22. Holler E., Butzhammer P., Schmid K., Hundsruck er C., Koestler J., Peter K., et al. Metagenomic analysis of the stool microbiome in patients receiving allogeneic stem cell transplantation: loss of diversity is associated with use of systemic antibiotics and more pronounced in gastrointestinal graft-versus-host disease. Biol Blood Marrow Transplant. 2014;20(5):640–5. DOI: 10.1016/j.bbmt.2014.01.030

23. Stanimirov B., Stankov K., Mikov M. Bile acid signaling through farnesoid X and TGR5 receptors in hepatobiliary and intestinal diseases. Hepatobiliary Pancreat Dis Int. 2015;14(1):18–33. DOI: 10.1016/s1499-3872(14)60307-6

24. Martinez-Augustin O., Sanchez de Medina F. Intestinal bile acid physiology and pathophysiology. World J Gastroenterol. 2008;14(37):5630–40. DOI: 10.3748/wjg.14.5630

25. Aw W., Fukuda S. An integrated outlook on the metagenome and metabolome of intestinal diseases. Diseases. 2015;3(4):341–59. DOI: 10.3390/diseases3040341

26. O'Connell T.M. The application of metabolomics to probiotic and prebiotic interventions in human clinical studies. Metabolites. 2020;10(3):120. DOI: 10.3390/metabo10030120

Рецензия

Для цитирования:

Голощапов О.В., Бейнарович А.В., Чухловин А.Б., Клементьева Р.В., Щербаков А.А., Бакин Е.А., Голубовская И.К., Венцловайте Н.Д., Юдинцева О.С., Горчакова М.В., Карев В.Е., Кучер М.А., Суворова М.А., Светкина Е.В., Родионов Г.Г., Гостев В.В., Сидоренко С.В., Моисеев И.С., Кулагин А.Д. Основные молекулярно-биологические, метаболические и иммунологические механизмы трансплантации фекальной микробиоты. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2024;34(5):59-74. https://doi.org/10.22416/1382-4376-2024-34-5-59-74

For citation:

Goloshchapov O.V., Beynarovich A.V., Chukhlovin A.B., Klementeva R.V., Shcherbakov A.A., Bakin E.A., Golubovskaya I.K., Ventslovayte N.D., Yudintseva O.S., Gorchakova M.V., Karev V.E., Kucher M.A., Suvorova M.A., Svetkina E.V., Rodionov G.G., Gostev V.V., Sidorenko S.V., Moiseev I.S., Kulagin A.D. Basic Molecular Biology, Metabolic and Immunological Mechanisms of Fecal Microbiota Transplantation. Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2024;34(5):59-74. https://doi.org/10.22416/1382-4376-2024-34-5-59-74

Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 License.

ISSN 1382-4376 (Print)
ISSN 2658-6673 (Online)

Логин
Пароль
	Запомнить меня
Регистрация нового пользователя Забыли Ваш пароль?

Войти

Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии

Основные молекулярно-биологические, метаболические и иммунологические механизмы трансплантации фекальной микробиоты

Полный текст:

Аннотация

Ключевые слова

Об авторах

Список литературы

Рецензия

Для цитирования:

For citation:

Использование куки-файлов