Механизмы, обеспечивающие взаимодействие бактериальных клеток с организмом хозяина, и их нарушение у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника

Цель обзора. Рассмотреть современные представления о взаимодействии бактериальных клеток с организмом человека, а также о нарушении взаимодействия микрои макроорганизма при воспалительных заболеваниях кишечника (ВЗК).
Основные положения. У пациентов, страдающих ВЗК, выявляются как качественные, так и количественные изменения микрофлоры в сторону увеличения содержания условно-патогенных и патогенных микроорганизмов. Возможность контакта бактерий с клетками иммунной системы обеспечивается способностью бактериальных клеток к адгезии и инвазии, компетентностью слоя слизи, выстилающей оболочку желудочно-кишечного тракта, задерживающей и фиксирующей микробные клетки, полноценностью функции межклеточных контактов эпителиального слоя, плотностью сигнальных рецепторов, уровнем экспрессии антимикробных пептидов, завершенностью процесса аутофагии. Нарушение барьерной функции кишечника у пациентов, рассматриваемой категории, в сочетании с преобладанием в кишечном биоценозе условнопатогенных и патогенных микроорганизмов, приводит к существенно бóльшему напряжению иннатной и адаптивной иммунной систем.
Заключение. У пациентов, страдающих ВЗК, в той или иной степени нарушены все механизмы, обеспечивающие взаимодействие бактериальных клеток с организмом хозяина, что, в сочетании с генетической предрасположенностью к данному заболеванию, приводит к формированию клинических симптомов и морфологических изменений.

1. Алешина Г. М., Кокряков В. Н., Шамова О. В., Орлов Д. С. и др. Cовременная концепция об антимикробных пептидах как молекулярных факторах иммунитета. Мед академ журн 2010; 4:149-60.

2. Афанасьев Ю. И., Юрина Н. А. Гистология. М.: Медицина; 2001. 743 с.

3. Будихина А. С., Пинегин Б. В. Дефензины — мультифункциональные катионные пептиды человека. Иммунопатол аллергол инфектол 2008; 2:31-40.

4. Вассерман Е. Н., Лямина С. В., Шимшелашвили Ш. Л. Абрамова Е. В., Назаров В. А., Круглов С. В., Малышева Е. В., Беарс М. Ф., Гоу А. Д., Малышев И. Ю. SP-D контролирует баланс ТН1 и ТН2 цитокинов и обладает признаками эндогенного фактора репрограммирования макрофагов. Фундаментальные исследования 2010; 6:28-36.

5. Ивашкин В. Т. Основные понятия и положения фундаментальной иммунологии. Рос журн гастроэнтерол гепатол колопроктол 2008; 18(4):4-14.

6. Ивашкин В. Т., Полуэктова Е. А. Функциональные расстройства желудочно-кишечного тракта. М.: МЕДпресс-информ; 2013. 128 с.

7. Кетлинский С. А., Симбирцев А. С. Цитокины. СПб: Фолиант; 2008. 552 с.

8. Кучумова С. Ю., Полуэктова Е. А., Шептулин А. А., Ивашкин В. Т. Физиологическое значение кишечной микрофлоры. Рос журн гастроэнтерол гепатол колопроктол 2011; 21(5):17-27.

9. Мейл Д., Бростофф Дж., Рот Д. Б., Ройтт А. Иммунология = Immunology, 7th ed., Elsevier. 2006; 1. М.: Логосфера; 2007. 568 с.

10. Сидоренко С. В. Инфекционный процесс как «диалог» между хозяином и паразитом. Клин микробиол антимикроб химиотер 2001; 3 (4):301-15.

11. Agerberth B., Charo J., Werr J., Olsson B., Idali F., Lindbom L., Kiessling R., Jörnvall H., Wigzell H., Gudmundsson G.H. The human antimicrobial and chemotactic peptides LL-37 and alpha-defensins are expressed by specific lymphocyte and monocyte populations. Blood 2000; 96 (Suppl. 9):3086-93.

12. Akira S., Takeda K. Review Toll-like receptor signaling. Nat Rev Immunol 2004; 4 (Suppl. 7):499-511.

13. Amasheh M., Andres S., et al. Barrier effects of nutritional factors. Ann N Y Acad Sci 2009; 1165:267-73.

14. Amasheh S., Meiri N., et al. Claudin-2 expression induces cation-selective channels in tight junctions of epithelial cells. J Cell Sci 2002; 115 (Pt 24):4969-76.

15. Banan A., Choudhary S., Zhang Y., Fields J.Z., Keshavarzian A. Ethanol-induced barrier dysfunction and its prevention by growth factors in human intestinal monolayers: evidence for oxidative and cytoskeletal mechanisms. J Pharmacol Exp Ther 1999; 291:1075-85.

16. Berkowitz D., Peri R., Lavy A., Kessel A. Increased Toll-like receptor 9 expression by B cells from inflammatory bowel disease patients. Hum Immunol 2013; 74 (Suppl. 12):1519-23.

17. Blikslager A.T., Moeser A.J., Gookin J.L., Jones S.L., Podle J. Restoration of barrier function in injured intestinal mucosa. Physiol Rev 2007; 87:545-64.

18. Broer S. Amino acid transport across mammalian intestinal and renal epithelia. Physiol Rev 2008; 88:249-86.

19. Cani P.D., Bibiloni R., Knauf C., Waget A., Neyrinck A.M., Delzenne N.M., Burcelin R. Changes in gut microbiota control metabolic endotoxemia-induced inflammation in high-fat diet-induced obesity and diabetes in mice. Diabetes 2008; 57:1470-81.

20. Chu H., Pazgier M., Jung G., Nuccio S.P., Castillo P.A., de Jong M.F., et al. Human alpha-defensin 6 promotes mucosal innate immunity through self-assembled peptide nanonets. Science 2012; 337 (Suppl. 6093):477-81.

21. Coombes J.L., Siddiqui K.R., Arancibia-Cárcamo C.V., Hall J., Sun C.M., Belkaid Y., Powrie F. A functionally specialized population of mucosal CD103+ DCs induces Foxp3+ regulatory T cells via a TGF-beta and retinoic acid-dependent mechanism. J Exp Med 2007; 204:1757-64.

22. Craig L Maynard, Charles O Elson, Robin D Hatton, Casey T Weaver. Reciprocal interactions of the intestinal microbiota and immune system. Nature 2012; 489:231-41.

23. Denizot J., Sivignon A., Barreau F., Darcha C., Chan H.F., Stanners C.P., Hofman P., DarfeuilleMichaud A., Barnich N. Adherent-invasive Escherichia coli induce claudin-2 expression and barrier defect in CEABAC10 mice and Crohn’s disease patients. Inflamm Bowel Dis 2012; 18 (Suppl. 2):294-304.

24. Desai D., Faubion W.A., Sandborn W.J. Review Article: Biological Activity Markers in Inflammatory Bowel Disease. Aliment Pharmacol Ther 2007; 25:247-25.

25. Eckburg P.B., Bik E.M., Bernstein C.N., Purdom E., Dethlefsen L., Sargent M., Gill S.R., Nelson K.E., Relman D.A. Diversity of the human intestinal microbial flora. Science 2005; 308 (Suppl. 5728):1635-8.

26. Fahlgren A., Hammarström S., Danielsson A., Hammarström M.L. Increased expression of antimicrobial peptides and lysozyme in colonic epithelial cells of patients with ulcerative colitis. Clin Exp Immunol 2003; 131 (Suppl. 1):90-101.

27. Farquher M.G., Palade G.E. Junctional complexes in various epithelia. J Cell Biol 1963; 17:375-412.

28. Ferraris R.P., Diamond J. Regulation of intestinal sugar transport. Physiol Rev 1997; 77:257-302.

29. Fleming L.L., Floch M.H. Digestion and absorption of fiber carbohydrate in the colon. Am J Gastroenterol 1986; 81:507-11.

30. Frank D.N., St Amand A.L., Feldman R.A., Boedeker E.C., Harpaz N., Pace N.R. Molecularphylogenetic characterization of microbial community imbalances in human inflammatory bowel diseases. Proc Natl Acad Sci USA 2007; 104:13780-5.

31. Furuse M., Hata M., et al. Claudin-based tight junctions are crucial for the mammalian epidermal barrier: a lesson from claudin-1-deficient mice. J Cell Biol 2002; 156 (Suppl. 6):1099-111.

32. Gardiner K.R., Halliday M.I., Barclay G.R., Milne L., Brown D., Stephens S., Maxwell R.J., Rowlands B.J. Significance of systemic endotoxaemia in inflammatory bowel disease. Gut 1995; 36:897-901.

33. Gumbiner B. Breaking through the tight junction barrier. J Cell Biol 1993; 123:1631-3.

34. Hammer H.F. Gut microbiota and inflammatory bowel disease. Dig Dis 2011; 29:550-3.

35. Hartsock A., Nelson W.J. Adherens and tight junctions: structure, function and connections to the actin cytoskeleton. Biochim Biophys Acta 2008; 1778:660-9.

36. Hedl M., Li J., Cho J.H., Abraham C. Chronic stimulation of Nod2 mediates tolerance to bacterial products. Proc Natl Acad Sci USA 2007; 104:19440-5.

37. Heller F., Florian P., Bojarski C., Richter J., Christ M., Hillenbrand B., Mankertz J., Gitter A.H., Bürgel N., Fromm M., Zeitz M., Fuss I., Strober W., Schulzke J.D. Interleukin-13 is the key effector Th2 cytokine in ulcerative colitis that affects epithelial tight junctions, apoptosis, and cell restitution. Gastroenterology 2005; 129 (Suppl. 2):550-64.

38. Hugot J.P., Chamaillard M., Zouali H., Lesage S., Cézard J.P., Belaiche J., Almer S., Tysk C., O’Morain C.A., Gassull M., Binder V., Finkel Y., Cortot A., Modigliani R., Laurent-Puig P., GowerRousseau C., Macry J., Colombel J.F., Sahbatou M., Thomas G. Association of NOD2 leucine-rich repeat variants with susceptibility to Crohn’s disease. Nature 2001; 411 (Suppl. 6837):599-603.

39. Iebba V., Aloi M., Civitelli F., Cucchiara S. Gut microbiota and pediatric disease. Dig Dis 2011; 29:531-9.

40. Johansson ME.V., Larsson JM.H., Hansson G.C. The two mucus layers of colon are organized by the MUC2

41. mucin, whereas the outer layer is a legislator of hostmicrobial interactions. Proc Natl Acad Sci USA 2011; 108:4659-65.

42. Krishnan S., Ramakrishna B.S., Binder H.J. Stimulation of sodium chloride absorption from secreting rat colon by short-chain fatty acids. Dig Dis Sci 1999; 44 (Suppl. 9):1924-30.

43. Krug S.M., Bojarski C., Fromm A., Jörg Dieter J.S., Fromm M. Tricellulin in Crohn’s disease and ulcerative colitis. FASEB J 2010 (Meeting Abstract Supplement) 998. 1.

44. Kunzelmann K., Mall M. Electrolyte transport in the mammalian colon: mechanisms and implications for disease. Physiol Rev 2002; 82:245-89.

45. Laukoetter M.G., Nava P., Nusrat A. Role of the intestinal barrier in inflammatory bowel disease. World J Gastroenterol 2008; 14 (Suppl. 3):401-7.

46. Leal R.F., Milanski M., Ayrizono Mde L., Coope A., Rodrigues V.S., Portovedo M., Oliveira L.M., Fagundes J.J., Coy C.S., Velloso L.A. Toll-like receptor

47. , F4/80 and pro-inflammatory cytokines in intestinal and mesenteric fat tissue of Crohn’s disease. Int J Clin Exp Med 2013; 6(Suppl. 2):98-104.

48. Lesage S., Zouali H., Cezard J.P., et al. CARD 15/NOD2 mutational analysisand genotipe/phenotipe correlation in 612 patients with inflammatory bowel disease. Am J Hum Genet 2002; 70:845-57.

49. Louis P., Scott K.P., Duncan S.H., Flint H.J. J Appl Microbiol 2007; 102 (Suppl. 5):1197-208.

50. Lu C., Chen J., Xu H.G., Zhou X., He Q., Li Y.L., Jiang G., et al. MIR106B and MIR93 Prevent Removal of Bacteria From Epithelial Cells by Disrupting ATG16L1Mediated Autophagy. Gastroenterology 2014; 146 (Suppl. 1):188-99.

51. Lu X.C., Tao Y., Wu C., Zhao P.L., Li K., Zheng J.Y., Li L.X. Association between variants of the autophagy related gene — IRGM and susceptibility to Crohn’s Disease and Ulcerative Colitis: a meta-analysis. PLoS One 2013; 8 (Suppl. 11).

52. Martinez F.O., Sica A., Mantovani A., et al. Macrophage activation and polarization. Front Biosci 2008; 13:453-61.

53. Merle U. The iron regulatory peptide hepcidin is expressed in the heart and regulated by hypoxia and inflammation. Endocrinology 2007; 148 (6):2663-8.

54. Ogura Y., Lala S., Xin W., Smith E., Dowds T.A., Chen F.F., et. al. Expression of NOD2 in Paneth cells: a possible link to Crohn’s ileitis. Gut 2003; 52 (Suppl. 11):1591-7.

55. Oh J.E., Lee H.K. Modulation of pathogen recognition by autophagy. Front Immunol 2012; 3:44.

56. O’Neil D.A., Porter E.M., Elewaut D., Anderson G.M., Eckmann L., Ganz T., Kagnoff M.F. Expression and regulation of the human beta-defensins hBD-1 and hBD-2 in intestinal epithelium. J Immunol 1999; 163 (Suppl. 12):6718-24.

57. Oppenheim J.J., Yang D. Review Alarmins: chemotactic activators of immune responses. Curr Opin Immunol 2005; 17 (Suppl. 4):359-65.

58. Ortiz-Masiá D., Cosín-Roger J., Calatayud S., Hernández C., Alós R., Hinojosa J., Apostolova N., Alvarez A., Barrachina M.D. Hypoxic macrophages impair autophagy in epithelial cells through Wnt1: relevance in IBD. Mucosal Immunol 2013.

59. Østvik A.E., Granlund A.V., Torp S.H., Flatberg A., Beisvåg V., Waldum H.L., Flo T.H., Espevik T., Damås J.K., Sandvik A.K. Expression of Toll-like receptor-3 is enhanced in active inflammatory bowel disease and mediates the excessive release of lipocalin 2. Clin Exp Immunol 2013; 173 (Suppl. 3):502-11.

60. Parkes M., Barrett J.C., Prescott N.J., Tremelling M., Anderson C.A., Fisher S.A., Roberts R.G., Nimmo E.R., et al. Sequence variants in the autophagy gene IRGM and multiple other replicating loci contribute to Crohn’s disease susceptibility. Nat Genet 2007; 39 (Suppl. 7):830-2.

61. Podolsky D.K. Mucosal immunity and inflammation. V. Innate mechanisms of mucosal defense and repair: the best offense is a good defense. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 1999; 277:495-9.

62. Rioux J.D., Xavier R.J., Taylor K.D., Silverberg M.S., Goyette P., Huett A., Green T., Kuballa P., Barmada M.M., Datta L.W., Shugart Y.Y., Griffiths A.M., Targan S.R., Ippoliti A.F., Bernard E.J., Mei L., Nicolae D.L., Regueiro M., Schumm L.P., Steinhart A.H., Rotter J.I., Duerr R.H., Cho J.H., Daly M.J., Brant S.R. Genome-wide association study identifies new susceptibility loci for Crohn disease and implicates autophagy in disease pathogenesis. Nat Genet 2007; 39 (Suppl. 5):596-604.

63. Roediger W.E., Duncan A., Kapaniris O., Millard S. Reducing sulfur compounds of the colon impair colonocyte nutrition: implications for ulcerative colitis. Gastroenterology 1993; 104:802-9.

64. Rosenthal R., Milatz S., Krug S.M., Oelrich B., Schulzke J.D., et al. Claudin-2, a component of the tight junction, forms a paracellular water channel. J Cell Sci 2010; 123:1913-21.

65. Salzman H.N., Ghosh D., Huttner K.M., Paterson Y., Bevins C.L. Protection against enteric salmonellosis in transgenic mice expressing a human intestinal defensing. Nature 2003; 422 (Suppl. 6931):522-6.

66. Salzman N.H., Hung K., Haribnai D., Chu H., et al. Enteric defensins are essential regulators of intestinal microbial ecology. Nat Immunol 2010; 11 (Suppl. 1):7683.

67. Sandborn W., Rogler G. The keys to IBD 2010: Treatment, diagnosis and pathophysiology. Peprint Dig Dis 2010; 28(3).

68. Schauber J., Rieger D., Weiler F., Wehkamp J., Eck M., Fellermann K., Scheppach W., Gallo R.L., Stange E.F. Heterogeneous expression of human cathelicidin hCAP18/ LL-37 in inflammatory bowel diseases. Eur J Gastroenterol Hepatol 2006; 18 (Suppl. 6):615-21.

69. Schmid D., Pypaert M., Münz C. Antigen-loading compartments for major histocompatibility complex class II molecules continuously receive input from autophagosomes. Immunity 2007; 26 (Suppl. 1):79-92.

70. Schneeberger E.E., Lynch R.D. Structure, function, and regulation of cellular tight junctions. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 1992; 262:647-61.

71. Segain J.P., Raingeard de la Blétière D., Bourreille A., Leray V., Gervois N., Rosales C., Ferrier L., Bonnet C., Blottière H.M., Galmiche J.P. Butyrate inhibits inflammatory responses through NFkappaB inhibition: implications for Crohn’s disease. Gut 2000; 47:397-403.

72. Seksik P., Rigottier-Gois L., Gramet G., Sutren M., Pochart P., Marteau P., et al. Alterations of the dominant faecal bacterial groups in patients with Crohn’s disease of the colon. Gut 2003; 52:237-42.

73. Sepehri S., Kotlowski R., Bernstein C.N., Krause D.O. Microbial diversity of inflamed and noninflamed gut biopsy tissues in inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2007; 13 (Suppl. 6):675-83.

74. Török H.P., Glas J., Tonenchi L., Mussack T., Folwaczny C. Polymorphisms of the lipopolysaccharidesignaling complex in inflammatory bowel disease: association of a mutation in the Toll-like receptor 4 gene with ulcerative colitis. Clin Immunol 2004; 112 (Suppl. 1):85-91.

75. Tsukita S., Furuse M., Itoh M. Multifunctional strands in tight junctions. Nat Rev Mol Cell Biol 2001; 2:285-93.

76. Turksen K., Troy T.C. Barriers built on claudins. J Cell Sci 2004; 117:2435-47.

77. Van Itallie C.M., Anderson J.M. Claudins and epithelial paracellular transport. Annu Rev Physiol 2006; 68:403-29.

78. Vanhoutvin S.A., Troost F.J., Hamer H.M., Lindsey P.J., Koek G.H., Jonkers D.M., Kodde A., Venema K., Brummer R.J. Butyrate-induced transcriptional changes in human colonic mucosa. PLoS One 2009; 4:6759.

79. Watanabe T., Asano N., Murray P.J., et al. Muramyl dipeptide activation of nucleotide-binding oligomerization domain protects mice from experimental colitis. J Clin Invest 2008; 118:545-59.

80. Wehkamp J., Harder J., Weichenthal M., Mueller O., Herrlinger K.R., Fellermann K., Schroeder J.M., Stange E.F. Inducible and constitutive beta-defensins are differentially expressed in Crohn’s disease and ulcerative colitis. Inflamm Bowel Dis 2003; 9 (Suppl. 4):215-23.

81. Wehkamp J., Salzman N.H., Porter E., et al. Reduced Paneth cell alpha-defensins in ileal Crohn’s disease. Proc Natl Acad Sci USA 2005; 102 (Suppl. 50):18129-34.

82. Willing B.P., Dicksved J., Halfvarson J., Andersson A.F., Lucio M., Zheng Z., et al. A pyrosequencing study in twins shows that gastrointestinal microbial profiles vary with inflammatory bowel disease phenotypes. Gastroenterology 2010; 139:1844-54.

83. Yeretssian G. Review Effector functions of NLRs in the intestine: innate sensing, cell death, and disease. Immunol Res 2012; 54 (Suppl. 1-3):25-36.

84. Zeissig S., Burgel N., Gunzel D., Richter J., Mankertz 5J., Wahnschaffe U., et al. Changes in expression and distribution of claudin 2, 5 and 8 lead to discontinuous tight junctions and barrier dysfunction in active Crohn’s disease. Gut 2007; 56:61-72.