Внутрипеченочный холестаз при хронических заболеваниях печени и роль адеметионина в его лечении (обзор литературы и резолюция Совета экспертов)

   Цель: проанализировать принципы диагностики и лечения внутрипеченочного холестаза при хронических заболеваниях печени, представить данные об эффективности адеметионина в лечении хронических заболеваний печени с внутрипеченочным холестазом и материалы совещания экспертов, состоявшегося в 2023 г.

   Основные положения. В ходе совещания экспертов были обсуждены проблемы диагностики и лечения внутрипеченочного холестаза при различных хронических заболеваниях печени, уточнена эффективность адеметионина, определены оптимальные схемы его приема. Оценена актуальность существующего алгоритма диагностики холестаза в реальной клинической практике. Продемонстрирована эффективность адеметионина в лечении различных заболеваний печени, протекающих с внутрипеченочным холестазом (холестатические формы лекарственных поражений печени, алкогольная болезнь печени, неалкогольная болезнь печени, первичный билиарный холангит), проявляющаяся уменьшением клинических и лабораторных признаков холестаза. Уточнены антихолестатические механизмы действия адеметионина, которые заключаются в нормализации текучести мембран гепатоцитов, регуляции активности Nrf2, ключевого фактора транскрипции, подавлении перекисного окисления липидов и обусловленного им повреждения гепатоцитов и холангиоцитов. Рассмотрены оптимальные схемы назначения адеметионина для различных клинических ситуаций.

   Выводы. Адеметионин является эффективным препаратом, который благодаря плейотропному действию и благоприятному профилю безопасности может применяться при различных хронических заболеваниях печени, сопровождающихся холестазом, в том числе в составе комплексной терапии.

1. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: The diagnosis and management of patients with primary biliary cholangitis. J Hepatol. 2017;67(1):145–72. DOI: 10.1016/j.jhep.2017.03.022

2. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of cholestatic liver diseases. J Hepatol. 2009;51(2):237–67. DOI: 10.1016/j.jhep.2009.04.009

3. Полунина Т.Е. Холестаз: патофизиологические механизмы развития, диагностика и лечение. Эффективная фармакотерапия. 2012;27:10–5.

4. Jüngst C., Berg T., Cheng J., Green R.M., Jia J., Mason A.L., et al. Intrahepatic cholestasis in common chronic liver diseases. Eur J Clin Invest. 2013;43(10):1069–83. DOI: 10.1111/eci.12128

5. Li M., Wang Y., Lv T., Liu J., Kong Y., Jia J., et al. Mapping the incidence of drug-induced liver injury world-wide : A systematic review and meta-analysis. Research Square. 2022. DOI: 10.21203/rs.3.rs-1557481/v1

6. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Drug-induced liver injury. J Hepatol. 2019;70(6):1222–61. DOI: 10.1016/j.jhep.2019.02.014

7. Ивашкин В. Т., Барановский А.Ю., Райхельсон К. Л., Пальгова Л. К., Маевская М. В., Кондрашина Э. А. и др. Лекарственные поражения печени (клинические рекомендации для врачей). Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2019;29(1):85–115. DOI: 10.22416/1382-4376-2019-29-1-101-131

8. Lucena M.I., García-Martín E., Andrade R.J., Martínez C., Stephens C., Ruiz J.D., et al. Mitochondrial superoxide dismutase and glutathione peroxidase in idiosyncratic drug-induced liver injury. Hepatology. 2010;52(1):303–12. DOI: 10.1002/hep.23668

9. Morgan R.E., Trauner M., van Staden C.J., Lee P.H., Ramachandran B., Eschenberg M., et al. Interference with bile salt export pump function is a susceptibility factor for human liver injury in drug development. Toxicol Sci. 2010;118(2):485–500. DOI: 10.1093/toxsci/kfq269

10. Bénichou C., Danan G., Flahault A. Causality assessment of adverse reactions to drugs: II. An original model for validation of drug causality assessment methods: Case reports with positive rechallenge. J Clin Epidemiol. 1993;46(11):1331–6. DOI: 10.1016/0895-4356(93)90102-7

11. Robles-Diaz M., Lucena M.I., Kaplowitz N., Stephens C., Medina-Cáliz I., González-Jimenez A., et al.; Spanish DILI Registry; SLatinDILI Network; Safer and Faster Evidence-based Translation Consortium. Use of Hy's law and a new composite algorithm to predict acute liver failure in patients with drug-induced liver injury. Gastroenterology. 2014;147(1):109–18.e5. DOI: 10.1053/j.gastro.2014.03.050

12. Hayashi P.H., Rockey D.C., Fontana R.J., Tillmann H.L., Kaplowitz N., Barnhart H.X., et al.; Drug-Induced Liver Injury Network (DILIN) Investigators. Death and liver transplantation within 2 years of onset of drug-induced liver injury. Hepatology. 2017;66(4):1275–85. DOI: 10.1002/hep.29283

13. Santini D., Vincenzi B., Massacesi C., Picardi A., Gentilucci U.V., Esposito V., et al. S-adenosylmethionine (AdoM-et) supplementation for treatment of chemotherapy-induced liver injury. Anticancer Res. 2003;23(6D):5173–9.

14. Vincenzi B., Russo A., Terenzio A., Galvano A., Santini D., Vorini F., et al. The use of SAMe in chemotherapy-induced liver injury. Crit Rev Oncol Hematol. 2018;130:70–7. DOI: 10.1016/j.critrevonc.2018.06.019

15. Vincenzi B., Santini D., Frezza A.M., Berti P., Vespasiani U., Picardi A., et al. The role of S-adenosyl methionine in preventing FOLFOX-induced liver toxicity: A retrospective analysis in patients affected by resected colorectal cancer treated with adjuvant FOLFOX regimen. Expert Opin Drug Saf. 2011;10(3):345–9. DOI: 10.1517/14740338.2011.562888

16. Vincenzi B., Daniele S., Frezza A.M., Berti P., Vespasiani U., Picardi A., et al. The role of S-adenosylmethionine in preventing oxaliplatin-induced liver toxicity: A retrospective analysis in metastatic colorectal cancer patients treated with bevacizumab plus oxaliplatin-based regimen. Support Care Cancer. 2012;20(1):135–9. DOI: 10.1007/s00520-010-1078-4

17. Снеговой А.В., Ларионова В.Б., Зейналова П.А., Манзюк Л.В., Крейнина Ю.М., Кагония Л.М. Окончательные результаты проспективной многоцентровой программы Р12-717 (применение гептрала при хронической болезни печени, обусловленной лекарственно-индуцированным поражением печени вследствие химиотерапии). Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. 2016;27(2):143–56.

18. Neri S., Signorelli S.S., Ierna D., Mauceri B., Abate G., Bordonaro F., et al. Role of ademetionine (S-adenosyl-methionine) in cyclosporin-induced cholestasis. Clin Drug Invest. 2002;22(3):191–5. DOI: 10.2165/00044011-200222030-00006

19. Perlamutrov Y., Bakulev A., Korsunskaya I., Orlov E., Bolotnikova N. Ademetionine in treatment of drug induced liver injury: An observational study in Russian patients, receiving immunosuppressive therapy for psoriasis. Int J Pharmac Sc Res. 2014;5(12):5163–9. DOI: 10.13040/IJPSR.0975-8232.5(12).5163-69

20. Mann R.E., Smart R.J., Govoni R. The epidemiology of alcoholic liver disease. Alcohol Res Health. 2003;27(3):209–19.

21. Сернов С.П., Лифшиц В.Б., Субботина В.Г., Папшицкая Н.Ю., Мартынова А.Г., Аредаков К.Г. и др. Эпидемиология алкогольной болезни печени. Саратовский научно-медицинский журнал. 2009;5(4):564–8.

22. Подымова С.Д. Болезни печени: руководство для врачей. Изд. 5-е, перераб. и доп. М.: ООО «Медицинское информационное агентство»; 2018.

23. Salas-Silva S., Simoni-Nieves A., Chávez-Rodríguez L., Gutiérrez-Ruiz M.C., Bucio L., Quiroz L.E.G. Mechanism of cholangiocellular damage and repair during cholestasis. Ann Hepatol. 2021;26:100530. DOI: 10.1016/j.aohep.2021.100530

24. Dubuquoy L., Louvet A., Lassailly G., Truant S., Boleslawski E., Artru F., et al. Progenitor cell expansion and impaired hepatocyte regeneration in explanted livers from alcoholic hepatitis. Gut. 2015;64(12):1949–60. DOI: 10.1136/gutjnl-2014-308410

25. Crabb D.W., Im G.Y., Szabo G., Mellinger J.L., Lucey M.R. Diagnosis and treatment of alcohol-associated liver diseases: 2019 practice guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology.2020;71(1):306–33. DOI: 10.1002/hep.30866

26. Тakeuchi M., Vidigal P.T., Guerra M.T., Hundt M.A., Robert M.E., Olave-Martinez M., et al. Neutrophils interact with cholangiocytes to cause cholestatic changes in alcoholic hepatitis. Gut. 2021;70(2):342–56. DOI: 10.1136/gutjnl-2020-322540

27. Choudhuri G., Singh T. Ademetionine in patients with chronic alcoholic liver disease: Results of a multicentre observational study in Indian patients. Int J Res Health Sci. 2014;2(3):831–41.

28. Tkachenko P., Maevskaya M., Pavlov A., Komkova I., Pavlov C., Ivashkin V. Prednisolone plus S-adenosil-L-methionine in severe alcoholic hepatitis. Hepatol Int. 2016;10(6):983–7. DOI: 10.1007/s12072-016-9751-4

29. Vendemiale G., Altomare E., Trizio T., Le Grazie C., Di Padova C., Salerno M.T., et al. Effects of oral S-adenosyl-L-methionine on hepatic glutathione in patients with liver disease. Scand J Gastroenterol. 1989;24(4):407–15. DOI: 10.3109/00365528909093067

30. Маевская М.В., Ивашкин В.Т. Результаты проспективной многоцентровой наблюдательной программы по оценке популяции пациентов с алкогольной болезнью печени (Р13-056) и симптомами холестаза, получающих Гептрал® в Российской Федерации. 2014. (Информация доступна по запросу в компанию Эбботт).

31. Choudhuri G., Singh T. Heptral® (Ademetionine) in patients with chronic alcoholic liver disease: Results of a multicentre observational study in Indian patients. Int J Res Health Sci. [Online] 2014;2(3):831–41. URL: http://www.ijrhs.com/issues.php?val=Volume2&iss=Issue3

32. Ivashkin V.T., Maevskaya M.V., Kobalava Z.D., Uspenskiy Y.P., Fominih J.A., Rozanov A.V., et al. Open-label study of ademetionine for the treatment of intrahepatic cholestasis associated with alcoholic liver disease. Minerva Gastroenterol Dietol. 2018;64(3):208–19. DOI: 10.23736/S1121-421X.18.02461-3

33. Бутов М., Василевская А., Мнихович М., Маслова О. Адеметионин при алкогольассоциированных заболеваниях печени: клинико-экспериментальное исследование. Врач. 2014;6:49–52.

34. Mato J.M., Camara J., Fernandez de Paz J., Caballería L., Coll S., Caballero A., et al. S-adenosylmethionine in alcoholic liver cirrhosis: A randomized, placebo-controlled, double-blind, multicenter clinical trial. J Hepatol. 1999;30(6):1081–9. DOI: 10.1016/s0168-8278(99)80263-3

35. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Клинические рекомендации. Алкогольная болезнь печени (АБП) у взрослых. 2021.

36. Лазебник Л.Б., Голованова Е.В., Еремина Е.Ю., Кривошеев А.Б., Сас Е.И., Тарасова Л.В. и др. Алкогольная болезнь печени (АБП) у взрослых. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2020;174(2):4–28. DOI: 10.31146/1682-8658-ecg-174-2-4-28

37. Ивашкин В.Т., Маевская М.В., Павлов Ч.С., Сиволап Ю.П., Луньков В.Д., Жаркова М.С. и др. Клинические рекомендации Российского общества по изучению печени по ведению взрослых пациентов с алкогольной болезнью печени. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2017;27(6):20–40. DOI: 10.22416/1382-4376-2017-27-6-20-40

38. Ивашкин В.Т., Широкова Е.Н., Маевская М.В., Павлов Ч.С., Шифрин О.С., Маев И.В. и др. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации и Российского общества по изучению печени по диагностике и лечению холестаза. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2015;25(2):41–57.

39. Lindor K.D., Bowlus C.L., Boyer J., Levy C., Mayo M. Primary biliary cholangitis: 2018 practice guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology. 2019;69(1):394–419. DOI: 10.1002/hep.30145

40. Lindor K.D., Bowlus C.L., Boyer J., Levy C., Mayo M. Primary biliary cholangitis: 2021 practice guidance update from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology. 2022;75(4):1012–3. DOI: 10.1002/hep.32117

41. Harms M.H., van Buuren H.R., Corpechot C., Thorburn D., Janssen H.L.A., Lindor K.D., et al. Ursode-oxycholic acid therapy and liver transplant-free survival in patients with primary biliary cholangitis. J Hepatol. 2019;71(2):357–65. DOI: 10.1016/j.jhep.2019.04.001

42. Corpechot C., Chazouillères O., Rousseau A., Le Gruyer A., Habersetzer F., Mathurin P., et al. A placebo-controlled trial of bezafibrate in primary biliary cholangitis. N Engl J Med. 2018;378(23):2171–81. DOI: 10.1056/NEJMoa1714519

43. Schattenberg J.M., Pares А., Kowdley K.V., Heneghan M.A., Caldwell S., Pratt D., et al. A randomized placebo-controlled trial of elafibranor in patients with primary biliary cholangitis and incomplete response to UDCA. J Hepatol. 2021;74(6):1344–54. DOI: 10.1016/j.jhep.2021.01.013

44. Hirschfield G., Shiffman M.L., Gulamhusein A., Kowdley K., Vierling J., Levy S., et al. Seladelpar efficacy and safety at 3 months in patients with primary biliary cholangitis: ENHANCE, a phase 3, randomized, placebo-controlled study. Hepatology. 2023;78(2):397–415. DOI: 10.1097/HEP.0000000000000395

45. Hirschfield G.M., Beuers U., Kupcinskas L., Ott P., Bergquist A., Färkkilä M., et al. A placebo-controlled randomised trial of budesonide for PBC following an insufficient response to UDCA. J Hepatol. 2021;74(2):321–9. DOI: 10.1016/j.jhep.2020.09.011

46. Khanna A., Hegade V.S., Jones D.E. Management of fatigue in primary biliary cholangitis. Curr Hepatology Rep. 2019;18:127–33. DOI: 10.1007/s11901-019-00458-0

47. Silveira M.G., Gossard A.A., Stahler A.C., Jorgensen R.A., Petz J.L., Ali A.H., et al. A randomized, placebo-controlled clinical trial of efficacy and safety: Modafinil in the treatment of fatigue in patients with primary biliary cirrhosis. Am J Ther. 2017;24(2):e167–76. DOI: 10.1097/MJT.0000000000000387

48. Подымова С.Д., Надинская М.Ю. Оценка эффективности препарата Гептрал у больных хроническими диффузными заболеваниями печени с синдромом внутрипеченочного холестаза. Клиническая медицина. 1998;76(10):45–8.

49. Райхельсон К.Л., Мительглик У.А., Зубарева А.С., Марченко Н.В., Семенов Н.В., Барановский А.Ю. Принципы и перспективы лечения первичного билиарного цирроза. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2012;(3):90–5.

50. Wunsch E., Raszeja-Wyszomirska J., Barbier O., Milkiewicz M., Krawczyk M., Milkiewicz P. Effect of S-adenosyl-L-methionine on liver biochemistry and quality of life in patients with primary biliary cholangitis treated with ursodeoxycholic acid. A prospective, open label pilot study. J Gastrointestin Liver Dis. 2018;27(3):273–9. DOI: 10.15403/jgld.2014.1121.273.icz

51. Kilanczyk E., Banales J.M., Wunsch E., Barbier O., Avila M.A., Mato J.M., et al. S-adenosyl-L-methionine (SAMe) halts the autoimmune response in patients with primary biliary cholangitis (PBC) via antioxidant and S-glutathionylation processes in cholangiocytes. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2020;1866(11):165895. DOI: 10.1016/j.bbadis.2020.165895

52. López Panqueva R.P. Approaches to pathological diagnosis of cholestatic diseases. Rev Col Gastroenterol. 2014;29(2):187–99.

53. Jüngst C., Berg T., Cheng J., Green R.M., Jia J., Mason A.L., et al. Intrahepatic cholestasis in common chronic liver diseases. Eur J Clin Invest. 2013;43(10):1069–83. DOI: 10.1111/eci.12128

54. Sorrentino P., Tarantino G., Perrella A., Micheli P., Perrella O., Conca P. A clinical-morphological study on cholestatic presentation of nonalcoholic fatty liver disease. Dig Dis Sci. 2005;50(6):1130–5. DOI: 10.1007/s10620-005-2719-1

55. Richardson M.M., Jonsson J.R., Powell E.E., Brunt E.M., Neuschwander-Tetri B.A., Bhathal P.S., et al. Progressive fibrosis in nonalcoholic steatohepatitis: Association with altered regeneration and a ductular reaction. Gastroenterology. 2007;133(1):80–90. DOI: 10.1053/j.gastro.2007.05.012

56. Шиповская А.А., Дуданова О.П. Внутрипеченочный холестаз при неалкогольной жировой болезни печени. Терапевтический архив. 2018;2:69–74. DOI: 10.26442/terarkh201890269-74

57. Pennisi G., Pipitone R.M., Grimaudo S., Spatola F., Di Martino V., Cammà C., et al. A cholestatic pattern predicts liver outcomes in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Dig Liver Dis. 2021;53(1):S14–47. DOI: 10.1016/j.dld.2020.12.069

58. Pennisi G., Pipitone R.M., Cabibi D., Enea M., Romero-Gomez M., Viganò M., et al. A cholestatic pattern predicts major liver-related outcomes in patients with non-alcoholic fatty liver disease. Liver Int. 2022;42(5):1037–48. DOI: 10.1111/liv.15232

59. Virukalpattigopalratnam M.P., Singh T., Ravishankar A.C. Heptral (ademetionine) in patients with intrahepatic cholestasis in chronic liver disease due to non-alcoholic liver disease: Results of a multicentre observational study in India. J Indian Med Assoc. 2013;111(12):856–9.

60. Барановский А.Ю., Райхельсон К.Л., Марченко Н.В. Применение S-аденозилметионина (Гептрала®) в терапии больных неалкогольным стеатогепатитом. Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2010;9(1):3–10.

61. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Клинические рекомендации. Неалкогольная жировая болезнь печени у взрослых. 2022. URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/748_1

62. Cantoni G.L. The nature of the active methyl donor formed enzymatically from l-methionine and adenosinetriphosphate. J Am Chem Soc. 1952;74(11): 2942–3. DOI: 10.1021/ja01131a519

63. Anstee Q.M., Day C.P. S-adenosylmethionine (SAMe) therapy in liver disease : A review of current evidence and clinical utility. J Hepatol. 2012;57(5):1097–109. DOI: 10.1016/j.jhep.2012.04.041

64. Lu S.C., Mato J.M. S-adenosylmethionine in liver health, injury, and cancer. Physiol Rev. 2012;92(4):1515–42. DOI: 10.1152/physrev.00047.2011

65. Lu S.C., Alvarez L., Huang Z.Z., Chen L., An W., Corrales F.J., et al. Methionine adenosyltransferase 1A knock-out mice are predisposed to liver injury and exhibit increased expression of genes involved in proliferation. Proc Natl Acad Sci USA. 2001;98(10):5560–5. DOI: 10.1073/pnas.091016398

66. Alonso C., Fernández-Ramos D., Varela-Rey M., Martínez-Arranz I., Navasa N., Van Liempd S.M., et al. Metabolomic identification of subtypes of nonalcoholic steatohepatitis. Gastroenterology. 2017;152(6):1449–61. e7. DOI: 10.1053/j.gastro.2017.01.015

67. Murphy S.K., Yang H., Moylan C.A., Pang H., Dellinger A., Abdelmalek M.F., et al. Relationship between methylome and transcriptome in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology. 2013;145(5):1076–87. DOI: 10.1053/j.gastro.2013.07.047

68. Moylan C.A., Pang H., Dellinger A., Suzuki A., Garrett M.E., Guy C.D., et al. Hepatic gene expression profiles differentiate presymptomatic patients with mild versus severe nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2014;59(2):471–82. DOI: 10.1002/hep.26661

69. Ивашкин В.Т., Буеверов А.О. Патогенетическое и клиническое обоснование применения адеметионина в лечении больных с внутрипеченочным холестазом. Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2009;5:24–9.

70. Fiorelli G. S-Adenosylmethionine in the treatment of intrahepatic cholestasis of chronic liver disease: A field trial. Curr Ther Res. 1999;60(6):335–48. DOI: 10.1016/s0011-393x(99)80010-1

71. Ларионова В.Б., Зейналова П. А., Снеговой А.В., Манзук Л.В., Крейнина Ю.М., Когония Л.М. Предварительные результаты проспективной многоцентровой наблюдательной программы оценки популяции пациентов с ЛИПП вследствие химиотерапии, получающих Гептрал в РФ. Вестник ФГБУ РОНЦ им. Блохина. 2015;26:41–7.

72. Frezza M., Surrenti C., Manzillo G., Fiaccadori F., Bortolini M., Di Padova C. Oral S-adenosylmethionine in the symptomatic treatment of intrahepatic cholestasis. Gastroenterology. 1990;99(1):211–5. DOI: 10.1016/0016-5085(90)91250-a

73. Qin B., Guo S., Zhao Y., Zou S., Zhang Q., Wang Z., et al. A trial of ademetionine in the treatment of intrahepatic biliary stasis viral hepatitis. Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi. 2000;8(3):158–60.

74. Manzillo G., Piccinino F., Surrenti C., Frezza M., Giudici G.A., Le Grazie C. Multicentre double-blind placebo-controlled study of intravenous and oral S-Adenosyl-l-methionine (SAMe) in cholestatic patients with liver disease. Drug Investigation. 1992;4:90–100.

75. Noureddin M., Sander-Struckmeier S., Mato J.M. Early treatment efficacy of S-adenosylmethionine in patients with intrahepatic cholestasis : A systematic review. World J Hepatol. 2020;12(2):46–63. DOI: 10.4254/wjh.v12.i2.46

76. Hardy M.L., Coulter I., Morton S.C., Favreau J., Venuturupalli S., Chiappelli F., et al. S-adenosyl-L-methionine for treatment of depression, osteoarthritis, and liver disease. Evid Rep Technol Assess (Summ). 2003;(64):1–3.

77. Zhang Y., Lu L., Victor D.W., Xin Y., Xuan S. Ursodeoxycholic acid and S-adenosylmethionine for the treatment of intrahepatic cholestasis of pregnancy: A meta-analysis. Hepat Mon. 2016;16(8):e38558. DOI: 10.5812/hepatmon.38558

78. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Клинические рекомендации Российского общества акушеров-гинекологов. Внутрипеченочный холестаз при беременности. 2020. URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/289_1