Функциональная диспепсия и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: от патогенеза к современным возможностям терапии

Цель обзора: представить современный взгляд на проблему сочетания функциональной диспепсии (ФД) и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) и оценить эффективность применения акотиамида у пациентов с ФД и ГЭРБ.

Основные положения. Высокая частота сочетания ФД и ГЭРБ обусловлена общностью патогенетических механизмов и является актуальной проблемой в клинической практике. Сочетанное течение этих двух заболеваний изменяет клиническую картину, усложняет дифференциальную диагностику и ведет к неадекватному назначению лекарственных препаратов. Медикаментозное лечение пациентов с ФД и ГЭРБ включает применение ингибиторов протонной помпы и прокинетиков. В настоящее время эффективным препаратом, влияющим на моторику верхних отделов желудочно-кишечного тракта, является акотиамид. Акотиамид — антагонист мускариновых М1и М2-рецепторов и обратимый ингибитор ацетилхолинэстеразы. Клиническая эффективность данного препарата продемонстрирована не только у пациентов с ФД, но и при сочетании ФД и ГЭРБ.

Заключение. Назначение акотиамида патогенетически обосновано у пациентов с сочетанием ГЭРБ и ФД.

1. Ford A.C., Marwaha A., Sood R., Moayyedi P. Glob al prevalence of, and risk factors for, uninvestigated dyspepsia: A meta-analysis. Gut. 2015;64(7):1049–57. DOI: 10.1136/gutjnl-2014-307843

2. Lee K., Kwon C.I., Yeniova A.Ö., Koyanagi A., Jacob L., Smith L., et al. Global prevalence of functional dyspepsia according to Rome criteria, 1990–2020: A systematic review and meta-analysis. Sci Rep. 2024;14(1):4172. DOI: 10.1038/s41598-024-54716-3

3. Ивашкин В.Т., Маев И.В., Трухманов А.С., Лапи на Т.Л., Сторонова О.А., Зайратьянц О.В. и др. Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2020;30(4):70–97. DOI: 10.22416/1382-4376-2020-30-4-70-97

4. Eusebi L.H., Ratnakumaran R., Yuan Y., Solaymani-Dodaran M., Bazzoli F., Ford A.C. Global preva lence of, and risk factors for, gastro-oesophageal reflux symptoms: A meta-analysis. Gut. 2018;67(3):430–40. DOI: 10.1136/gutjnl-2016-313589

5. Stanghellini V., Chan F.K.L., Hasler W.L., Malagelada J.R., Suzuki H., Tack J., et al. Gastroduode nal disorders. Gastroenterology. 2016;150(6):1380–92. DOI: 10.1053/j.gastro.2016.02.011

6. Kaji M., Fujiwara Y., Shiba M., Kohata Y., Yamagami H., Tanigawa T., et al. Prevalence of overlaps between GERD, FD and IBS and impact on health-related quality of life. J Gastroenterol Hepatol. 2010;25(6):1151–6. DOI: 10.1111/j.1440-1746.2010.06249.x

7. Haque M., Wyeth J.W., Stace N.H., Talley N.J., Green R. Prevalence, severity and associated features of gastro-oesophageal reflux and dyspepsia: A population-based study. N Z Med J. 2000;113(1110):178–81.

8. Choung R.S., Locke G.R. 3rd, Schleck C.D., Zinsmeister A.R., Talley N.J. Overlap of dyspepsia and gastroesophageal reflux in the general population: One disease or distinct entities? Neurogastroenterol Mo til. 2012;24(3):229–34, e106. DOI: 10.1111/j.13652982.2011.01845.x

9. Guillemot F., Ducrotté P., Bueno L. Prevalence of functional gastrointestinal disorders in a population of subjects consulting for gastroesophageal reflux disease in general practice. Gastroenterol Clin Biol. 2005;29(3):243–6. DOI: 10.1016/s0399-8320(05)80756-0

10. Lee S.W., Lee T.Y., Lien H.C., Yeh H.Z., Chang C.S., Ko C.W. The risk factors and quality of life in patients with overlapping functional dyspepsia or peptic ulcer disease with gastroesophageal reflux disease. Gut Liver. 2014;8(2):160–4. DOI: 10.5009/gnl.2014.8.2.160

11. Monnikes H., Schwan T., van Rensburg C., Straszak A., Theek C., Sander P., et al. Randomized clinical trial: Sustained response to PPI treatment of symptoms resembling functional dyspepsia and IBS in patients suffering from an overlap with erosive gastro-oesophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther. 2012;35(11):1279–89. DOI: 10.1111/j.1365-2036.2012.05085.x

12. Noh Y.W., Jung H.K., Kim S.E., Jung S.A. Overlap of erosive and non-erosive reflux diseases with functional gastrointestinal disorders according to Rome III criteria. J Neurogastroenterol Motil. 2010;16(2):148–56. DOI: 10.5056/jnm.2010.16.2.148

13. Шептулин А.А., Курбатова А.А., Баранов С.А. Современные возможности применения прокинетиков в лечении больных с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2018;28(1):71–7. DOI: 10.22416/1382-4376-2018-28-1-71-77

14. Трухманов А.С., Ивашкина Н.Ю. Клиническое значение нарушений двигательной функции пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки. Терапевтический архив. 2019;91(8):127–34. DOI: 10.26 442/00403660.2019.08.000390

15. Wauters L., Dickman R., Drug V., Mulak A., Ser ra J., Enck P., et al. United European Gastroenterology (UEG) and European Society for Neurogastroenterology and Motility (ESNM) consensus on functional dyspepsia. United European Gastroenterol J. 2021;9(3):307–31. DOI: 10.1002/ueg2.12061

16. Ивашкин В.Т., Маев И.В., Шептулин А.А., Ла пина Т.Л., Трухманов А.С., Картавенко И.М. и др. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению функциональной диспепсии. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2017;27(1):50–61. DOI: 10.22416/1382-4376-2017-27-1-50-61

17. Tack J., Piessevaux H., Coulie B., Caenepeel P., Janssens J. Role of impaired gastric accommodation to a meal in functional dyspepsia. Gastroenterology. 1998;115(6):1346–52. DOI: 10.1016/s0016-5085(98)70012-5

18. Camilleri M., Hasler W.L., Parkman H.P., Quig ley E.M., Soffer E. Measurement of gastrointesti nal motility in the GI laboratory. Gastroenterology. 1998;115(3):747–62. DOI: 10.1016/s0016-5085(98)70155-6

19. Lin Z., Eaker E.Y., Sarosiek I., McCallum R.W. Gastric myoelectrical activity and gastric emptying in patients with functional dyspepsia. Am J Gastroenterol. 1999;94(9):2384–9. DOI: 10.1111/j.15720241.1999.01362.x

20. Сторонова О.А., Трухманов А.С., Ивашкин В.Т. Манометрия высокого разрешения в клинической практике: анализ двигательной функции пищевода в соответствии с Чикагской классификацией. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2018;28(2):11–23. DOI: 10.22416/13824376-2018-28-2-11-23

21. Ивашкин В.Т., Маев И.В., Трухманов А.С., Сторонова О.А., Абдулхаков С.Р., Андреев Д.Н. и др. Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по клиническому применению манометрии высокого разрешения при заболеваниях пищевода. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2020;30(3):61–88. DOI: 10.22416/1382-4376-2020-30-3-61-88

22. Pauwels A., Altan E., Tack J. The gastric accommodation response to meal intake determines the occurrence of transient lower esophageal sphincter relaxations and reflux events in patients with gastro-esophageal reflux disease. Neurogastroenterol Motil. 2014;26(4):581–8. DOI: 10.1111/nmo.12305

23. Herregods T.V., Bredenoord A.J., Smout A.J. Pathophysiology of gastroesophageal reflux disease: New understanding in a new era. Neurogastroenterol Motil. 2015;27(9):1202–13. DOI: 10.1111/nmo.12611

24. Gonlachanvit S., Maurer A.H., Fisher R.S., Park man H.P. Regional gastric emptying abnormalities in functional dyspepsia and gastro-oesophageal reflux disease. Neurogastroenterol Motil. 2006;18(10):894–904. DOI: 10.1111/j.1365-2982.2006.00811.x

25. Tack J., Caenepeel P., Fischler B., Piessevaux H., Janssens J. Symptoms associated with hypersensitivity to gastric distention in functional dyspepsia. Gastroenterology. 2001;121(3):526–35. DOI: 10.1053/gast.2001.27180

26. Cicala M., Emerenziani S., Caviglia R., Guari no M.P., Vavassori P., Ribolsi M., et al. Intra-oesophageal distribution and perception of acid reflux in patients with non-erosive gastro-oesophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther. 2003;18(6):605–13. DOI: 10.1046/j.1365-2036.2003.01702.x

27. Emerenziani S., Sifrim D., Habib F.I., Ribolsi M., Gua rino M.P., Rizzi M., et al. Presence of gas in the refluxate enhances reflux perception in non-erosive patients with physiological acid exposure of the oesophagus. Gut. 2008;57(4):443–7. DOI: 10.1136/gut.2007.130104

28. Orlando L.A., Orlando R.C. Dilated intercellular spaces as a marker of GERD. Curr Gastroenterol Rep. 2009;11(3):190–4. DOI: 10.1007/s11894-009-0030-6

29. Walker M.M., Talley N.J. The role of duodenal inflammation in functional dyspepsia. J Clin Gastroenterol. 2017;51(1):12–8. DOI: 10.1097/MCG.0000000000000740

30. Cirillo C., Bessissow T., Desmet A.S., Vanheel H., Tack J., Vanden Berghe P. Evidence for neuronal and structural changes in submucous ganglia of patients with functional dyspepsia. Am J Gastroenterol. 2015;110(8):1205–15. DOI: 10.1038/ajg.2015.158

31. Liebregts T., Adam B., Bredack C., Gururatsakul M., Pilkington K.R., Brierley S.M., et al. Small bowel hom ing T cells are associated with symptoms and delayed gastric emptying in functional dyspepsia. Am J Gastroenterol. 2011;106(6):1089–98. DOI: 10.1038/ajg.2010.512

32. Ивашкин В.Т., Маев И.В., Трухманов А.С., Шептулин А.A., Лапина Т.Л., Симаненков В.И. и др. Воспаление, нарушение моторной функции и висцеральная гиперчувствительность: основные механизмы функциональных расстройств желудочно-кишечного тракта (обзор литературы и резолюция Совета Экспертов). Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2022;32(1):7–14. DOI: 10.22416/1382-4376-2022-32-1-7-14

33. Dunbar K.B., Agoston A.T., Odze R.D., Huo X., Pham T.H., Cipher D.J., et al. Association of acute gastroesophageal reflux disease with esophageal histologic changes. JAMA. 2016;315(19):2104–12. DOI: 10.1001/jama.2016.5657

34. Kohata Y., Nakahara K., Tanigawa T., Yamagami H., Shiba M., Watanabe T., et al. Rebamipide alters the esophageal microbiome and reduces the incidence of Barrett’s esophagus in a rat model. Dig Dis Sci. 2015;60(9):2654–61. DOI: 10.1007/s10620-015-3662-4

35. Zhong Y.Q., Lin Y., Xu Z. Expression of IFN-γ and IL-4 in the esophageal mucosa of patients with reflux esophagitis and Barrett’s esophagus and their relationship with endoscopic and histologic grading. Dig Dis Sci. 2011;56(10):2865–70. DOI: 10.1007/s10620-011-1696-9

36. Rieder F., Biancani P., Harnett K., Yerian L., Falk G.W. Inflammatory mediators in gastroesophageal reflux disease: Impact on esophageal motility, fibrosis, and carcinogenesis. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2010;298(5):G571–81. DOI: 10.1152/ajpgi.00454.2009

37. Параскевова А.В., Трухманов А.С., Сторонова О.А., Лямина С.В., Калиш С.В., Пирогов С.С. и др. Корреляции изменений фенотипа макрофагов крови после воздействия на них гастроэзофагеального рефлюктата и нарушений моторики пищевода с формой гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2022;32(1):24–33. DOI: 10.22416/1382-43762022-32-1-24-33

38. Ronkainen J., Aro P., Walker M.M., Agréus L., Jo hansson S.E., Jones M., et al. Duodenal eosinophilia is associated with functional dyspepsia and new onset gastro-oesophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther. 2019;50(1):24–32. DOI: 10.1111/apt.15308

39. Talley N.J., Walker M.M., Aro P., Ronkainen J., Storskrubb T., Hindley L.A., et al. Non-ulcer dyspepsia and duodenal eosinophilia: An adult endoscopic population-based case-control study. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007;5(10):1175–83. DOI: 10.1016/j.cgh.2007.05.015

40. Walker M.M., Aggarwal K.R., Shim L.S., Bassan M., Kalantar J.S., Weltman M.D., et al. Duodenal eosinophilia and early satiety in functional dyspepsia: Confirmation of a positive association in an Australian cohort. J Gastroenterol Hepatol. 2014;29(3):474–9. DOI: 10.1111/jgh.12419

41. Vanheel H., Vicario M., Vanuytsel T., Van Oudenhove L., Martinez C., Keita Å.V., et al. Impaired duodenal mucosal integrity and low-grade inflammation in functional dyspepsia. Gut. 2014;63(2):262–71. DOI: 10.1136/ gutjnl-2012-303857

42. Jones M.P., Walker M.M., Ford A.C., Talley N.J. The overlap of atopy and functional gastrointestinal disorders among 23,471 patients in primary care. Aliment Pharmacol Ther. 2014;40(4):382–91. DOI: 10.1111/apt.12846

43. Walker M.M., Salehian S.S., Murray C.E., Rajen dran A., Hoare J.M., Negus R., et al. Implications of eosinophilia in the normal duodenal biopsy — an association with allergy and functional dyspepsia. Aliment Pharmacol Ther. 2010;31(11):1229–36. DOI: 10.1111/j.13652036.2010.04282.x

44. Futagami S., Shindo T., Kawagoe T., Horie A., Shimpuku M., Gudis K., et al. Migration of eosinophils and CCR2-/CD68-double positive cells into the duodenal mucosa of patients with postinfectious functional dyspepsia. Am J Gastroenterol. 2010;105(8):1835–42. DOI: 10.1038/ ajg.2010.151

45. Friesen C.A., Sandridge L., Andre L., Roberts C.C., Abdel-Rahman S.M. Mucosal eosinophilia and response to H1/H2 antagonist and cromolyn therapy in pediatric dyspepsia. Clin Pediatr (Phila). 2006;45(2):143–7. DOI: 10.1177/000992280604500205

46. Friesen C.A., Andre L., Garola R., Hodge C., Rob erts C. Activated duodenal mucosal eosinophils in children with dyspepsia: A pilot transmission electron microscopic study. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2002;35(3):329–33. DOI: 10.1097/00005176-200209000-00017

47. Harer K.N., Hasler W.L. Functional dyspepsia: A review of the symptoms, evaluation, and treatment options. Gastroenterol Hepatol (N Y). 2020;16(2):66–74.

48. Кайбышева В.О., Сторонова О.А., Трухманов А.С., Ивашкин В.Т. Внутрипищеводная рН-импедансометрия в диагностике ГЭРБ. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2013;2:4–12.

49. Lee K.J., Demarchi B., Demedts I., Sifrim D., Raeymaekers P., Tack J. A pilot study on duodenal acid exposure and its relationship to symptoms in functional dyspepsia with prominent nausea. Am J Gastroenterol. 2004;99(9):1765–73. DOI: 10.1111/j.15720241.2004.30822.x

50. Bratten J., Jones M.P. Prolonged recording of duodenal acid exposure in patients with functional dyspepsia and controls using a radiotelemetry pH monitoring system. J Clin Gastroenterol. 2009;43(6):527–33. DOI: 10.1097/MCG.0b013e31818e37ab

51. Lee K.J., Kim J.H., Cho S.W. Dyspeptic symptoms associated with hypersensitivity to gastric distension induced by duodenal acidification. J Gastroenterol Hepatol. 2006;21(3):515–20. DOI: 10.1111/j.1440-1746.2005.03976.x

52. Miwa H., Nagahara A., Asakawa A., Arai M., Oshima T., Kasugai K., et al. Evidence-based clinical practice guidelines for functional dyspepsia 2021. J Gastroenterol. 2022;57(2):47–61. DOI: 10.1007/s00535-021-01843-7

53. Lee K.J., Vos R., Janssens J., Tack J. Influence of duodenal acidification on the sensorimotor function of the proximal stomach in humans. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2004;286(2):G278–84. DOI: 10.1152/ajpgi.00086.2003

54. Xiao Y.L., Peng S., Tao J., Wang A.J., Lin J.K., Hu P.J., et al. Prevalence and symptom pattern of pathologic esophageal acid reflux in patients with functional dyspepsia based on the Rome III criteria. Am J Gastroenterol. 2010;105(12):2626–31. DOI: 10.1038/ajg.2010.351

55. Tack J., Caenepeel P., Arts J., Lee K.J., Sifrim D., Janssens J. Prevalence of acid reflux in functional dyspepsia and its association with symptom profile. Gut. 2005;54(10):1370–6. DOI: 10.1136/gut.2004.053355

56. Шептулин А.А., Работягова Ю.С. Современные возможности применения акотиамида в лечении функциональной диспепсии. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2024;34(1):70–5. DOI: 10.22416/1382-43762024-34-1-70-75

57. Pinto-Sanchez M.I., Yuan Y., Hassan A., Bercik P., Moayyedi P. Proton pump inhibitors for functional dyspepsia. Cochrane Database Syst Rev. 2017;11(11):CD011194. DOI: 10.1002/14651858.CD011194.pub3

58. Pittayanon R., Yuan Y., Bollegala N.P., Khanna R., Lacy B.E., Andrews C.N., et al. Prokinetics for functional dyspepsia: A systematic review and meta-analysis of randomized control trials. Am J Gastroenterol. 2019;114(2):233–43. DOI: 10.1038/s41395-018-0258-6

59. Moayyedi P., Delaney B.C., Vakil N., Forman D., Talley N.J. The efficacy of proton pump inhibitors in nonulcer dyspepsia: A systematic review and economic analysis. Gastroenterology. 2004;127(5):1329–37. DOI: 10.1053/j.gastro.2004.08.026

60. Евсютина Ю.В. Как безошибочно выбрать ингибитор протонной помпы у пациента с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью? Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2023;33(1):68–76. DOI: 10.22416/1382-4376-2023-33-1-68-76

61. Moayyedi P., Soo S., Deeks J., Delaney B., Innes M., Forman D. Pharmacological interventions for non-ulcer dyspepsia. Cochrane Database Syst Rev. 2006;4:CD001960. DOI: 10.1002/14651858.CD001960.pub3

62. Xi L., Zhu J., Zhang H., Muktiali M., Li Y., Wu A. The treatment efficacy of adding prokinetics to PPIs for gastroesophageal reflux disease: A meta-analysis. Esophagus. 2021;18(1):144–51. DOI: 10.1007/s10388-020-00753-6

63. Malfertheiner P., Megraud F., Rokkas T., Gisbert J.P., Liou J.M., Schulz C., et al.; European Helicobacter and Microbiota Study group. Management of Helicobacter pylori infection: The Maastricht VI/Florence consensus report. Gut. 2022:gutjnl-2022-327745. DOI: 10.1136/gutjnl-2022-327745

64. Ивашкин В.Т., Лапина Т.Л., Маев И.В., Драпкина О.М., Козлов Р.С., Шептулин А.А. и др. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации, Научного сообщества по содействию клиническому изучению микробиома человека, Российского общества профилактики неинфекционных заболеваний, Межрегиональной ассоциации по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии по диагностике и лечению H. pylori у взрослых. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2022;32(6):72–93. DOI: 10.22416/1382-4376-2022-32-6-72-93

65. Ивашкин В.Т., Маев И.В., Лапина Т.Л., Федоров Е.Д., Шептулин А.А., Трухманов А.С. и др. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации и ассоциации «Эндоскопическое общество РЭНДО» по диагностике и лечению гастрита, дуоденита. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2021;31(4):70–99. DOI: 10.22416/1382-4376-2021-31-4-70-99

66. Evaluation and Licensing Division, Pharmaceutical and Food Safety Bureau, Ministry of Health, Labour and Welfare. Report on the deliberation results (Aco fide tablets 100 mg). URL: https://www.pmda.go.jp/files/000153467.pdf

67. Yamawaki H., Futagami S., Kawagoe T., Maruki Y., Hashimoto S., Nagoya H., et al. Improvement of meal-related symptoms and epigastric pain in patients with functional dyspepsia treated with acotiamide was associated with acylated ghrelin levels in Japan. Neurogastroenterol Motil. 2016;28(7):1037–47. DOI: 10.1111/nmo.12805

68. Yagi T., Asakawa A., Ueda H., Miyawaki S., Inui A. The role of ghrelin in patients with functional dyspepsia and its potential clinical relevance (Review). Int J Mol Med. 2013;32(3):523–31. DOI: 10.3892/ijmm.2013.1418

69. Shindo T., Futagami S., Hiratsuka T., Horie A., Hamamoto T., Ueki N., et al. Comparison of gastric emptying and plasma ghrelin levels in patients with functional dyspepsia and non-erosive reflux disease. Digestion. 2009;79(2):65–72. DOI: 10.1159/000205740

70. Xiao G., Xie X., Fan J., Deng J., Tan S., Zhu Y., et al. Efficacy and safety of acotiamide for the treatment of functional dyspepsia: Systematic review and meta-analysis. ScientificWorldJournal. 2014;2014:541950. DOI: 10.1155/2014/541950

71. Matsueda K., Hongo M., Tack J., Aoki H., Saito Y., Kato H. Clinical trial: Dose-dependent therapeutic efficacy of acotiamide hydrochloride (Z-338) in patients with functional dyspepsia — 100 mg t.i.d. is an optimal dosage. Neurogastroenterol Motil. 2010;22(6):618–e173. DOI: 10.1111/j.1365-2982.2009.01449.x

72. Matsueda K., Hongo M., Ushijima S., Akiho H. A longterm study of acotiamide in patients with functional dyspepsia: Results from an open-label phase III trial in Japan on efficacy, safety and pattern of administration. Digestion. 2011;84(4):261–8. DOI: 10.1159/000332404

73. Matsueda K., Hongo M., Tack J., Saito Y., Kato H. A placebo-controlled trial of acotiamide for meal-related symptoms of functional dyspepsia. Gut. 2012;61(6):821–8. DOI: 10.1136/gutjnl-2011-301454

74. Kusunoki H., Haruma K., Manabe N., Imamura H., Kamada T., Shiotani A., et al. Therapeutic efficacy of acotiamide in patients with functional dyspepsia based on enhanced postprandial gastric accommodation and emptying: Randomized controlled study evaluation by real-time ultrasonography. Neurogastroenterol Motil. 2012;24(6):540–5, e250–1. DOI: 10.1111/j.1365-2982.2012.01897.x

75. Shinozaki S., Osawa H., Sakamoto H., Hayashi Y., Kawarai Lefor A., Yamamoto H. The effect of acotiamide on epigastric pain syndrome and postprandial distress syndrome in patients with functional dyspepsia. J Med Invest. 2016;63(3–4):230–5. DOI: 10.2152/jmi.63.230

76. Shinozaki S., Osawa H., Sakamoto H., Hayashi Y., Mi ura Y., Lefor A.K., et al. Adherence to an acotiamide therapeutic regimen improves long-term outcomes in patients with functional dyspepsia. J Gastrointestin Liver Dis. 2017;26(4):345–50. DOI: 10.15403/jgld.2014.1121.264.ski

77. Tack J., Pokrotnieks J., Urbonas G., Banciu C., Yakusevich V., Bunganic I., et al. Long-term safety and efficacy of acotiamide in functional dyspepsia (postprandial distress syndrome) — results from the European phase 3 open-label safety trial. Neurogastroenterol Motil. 2018;30(6):e13284. DOI: 10.1111/nmo.13284

78. Muta K., Ihara E., Fukaura K., Tsuchida O., Ochi ai T., Nakamura K. Effects of acotiamide on the esophageal motility function in patients with esophageal motility disorders: A pilot study. Digestion. 2016;94(1):9–16. DOI: 10.1159/000447010

79. Mizukami K., Katsuta M., Okamoto K., Fukuda K., Ogawa R., Kawahara Y., et al. Influence of acotiamide on 13C-urea breath test for Helicobacter pylori diagnosis. J Clin Biochem Nutr. 2020;67(3):332–7. DOI: 10.3164/jcbn.20-17

80. Бакулин И.Г., Хлынов И.Б., Саблин О.А., Пахомо ва И.Г., Павлова Н.В. Клиническая эффективность применения акотиамида у пациентов с функциональной диспепсией: результаты многоцентрового исследования. Медицинский совет. 2023;(13):108–15. DOI: 10.21518/ms2023-253

81. Mayanagi S., Kishino M., Kitagawa Y., Sunamura M. Efficacy of acotiamide in combination with esomeprazole for functional dyspepsia refractory to proton-pump inhibitor monotherapy. Tohoku J Exp Med. 2014;234(3):237– 40. DOI: 10.1620/tjem.234.237

82. Black C.J., Paine P.A., Agrawal A., Aziz I., Eugeni cos M.P., Houghton L.A., et al. British Society of Gastroenterology guidelines on the management of functional dyspepsia. Gut. 2022;71(9):1697–723. DOI: 10.1136/gutjnl-2022-327737

83. Yamashita H., Okada A., Naora K., Hongoh M., Kinoshita Y. Adding acotiamide to gastric acid inhibitors is effective for treating refractory symptoms in patients with non-erosive reflux disease. Dig Dis Sci. 2019;64(3):823–31. DOI: 10.1007/s10620-018-5377-9

84. Funaki Y., Ogasavara N., Kawamura Y., Yoshimine T., Tamura Y., Izawa S., et al. Effects of acotiamide on functional dyspepsia patients with heartburn who failed proton pump inhibitor treatment in Japanese patients: A randomized, double-blind, placebo-controlled crossover study. Neurogastroenterol Motil. 2020;32(2):e13749. DOI: 10.1111/nmo.13749

85. Takeuchi T., Takahashi Y., Kawaguchi S., Ota K., Harada S., Kojima Y., et al. Therapy of gastroesophageal reflux disease and functional dyspepsia overlaps with symptoms after usual-dose proton pump inhibitor: Acotiamide plus usual-dose proton pump inhibitor versus double-dose proton pump inhibitor. J Gastroenterol Hepatol. 2018;33(3):623–30. DOI: 10.1111/jgh.13970