Полиморфизм генов и лекарственное поражение печени
Аннотация
Цель обзора. Проанализировать информацию, опубликованную в мировой научной литературе о связи между лекарственным поражением печени и генетическим полиморфизмом ферментов и транспортных систем, задействованных в метаболизме ксенобиотиков.
Основные положения. Лекарственное поражение печени может сопровождаться достаточно широким спектром клинических проявлений, варьируя от бессимптомного повышения активности аминотрансаминаз до развития фульминантной печеночной недостаточности. Большинство случаев поражения связано с явлением идиосинкразии, в основе которого лежит генетическая предрасположенность к образованию реактивных метаболитов в ходе реакций трансформации ксенобиотиков в печени. В настоящей статье освещаются известные на сегодняшний день генетические полиморфизмы, ассоциированные с риском развития лекарственного поражения печени. Рассматриваются также перспективные направления диагностики, основанные на использовании молекулярно-генетических методов.
Заключение. Исследования генетического полиморфизма ферментов и транспортеров, участвующих в метаболизме ксенобиотиков в печени, представляются перспективными. Полученные в результате исследований данные позволят расширить понятие о механизмах патогенеза лекарственного поражения печени, что, в свою очередь, ускорит создание тест-систем, обеспечивающих проведение диагностики на молекулярно-генетическом уровне.
Об авторах
П. Е. Ткаченко
ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава РФ
Россия
Россия
М. В. Маевская
ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава РФ
Россия
Россия
В. Т. Ивашкин
ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава РФ
Россия
Россия
Список литературы
1. Rochon J, Protiva P, Seeff LB, et al. Reliability of the Roussel Uclaf Causality Assessment Method for assessing causality in drug-induced liver injury. Hepatology. 2008;48:1175–83.
2. Bjornsson E, Olsson R. Outcome and prognostic markers in severe drug-induced liver disease. Hepatology.2005;42:481–9.
3. Bjornsson E, Davidsdottir L. The long-term followup after idiosyncratic drug-induced liver injury with jaundice. J Hepatol. 2009; 50:511–7.
4. Andrade RJ, Lucena MI, Fernandez MC, et al.Drug-induced liver injury: ananalysis of 461 incidences submitted to the Spanish registry over a 10-year period. Gastroenterology. 2005; 129:512–21.
5. Биохимия. Учебник для вузов / Под ред. Е.С. Северина.
6. Larrey D. Epidemiology and individual susceptibility to adverse drug reactions affecting the liver. Semin Liver Dis. 2002; 22(2):145–55.
7. Egger T, Dormann H, Ahne G, et al. Cytochrome P450 polymorphisms in geriatric patients: impact on adverse drug reactions – a pilot study. Drugs Aging 2005; 22(3):265–72.
8. Kirchheiner J, Roots I, Goldammer M, et al. Effect of genetic polymorphisms in cytochrome P450(CYP) 2C9 and CYP2C8 on the pharmacokinetics of oral antidiabetic drugs: clinical relevance. Clin Pharmacokinet. 2005; 44(12):1209–25.
9. Kirchheiner J, Brockmoller J. Clinical consequences of cytochrome P450 2C9 polymorphisms. Clin Pharmacol Ther. 2005; 77(1):1–16.
10. Scordo MG, Aklillu E, Yasar U, et al. Genetic polymorphism of cytochrome P450 2C9 in a Caucasian and a black African population. Br J Clin Pharmacol. 2001; 52(4):447–50.
11. Kirchheiner J, Brockmoller J. Clinical consequences of cytochrome P450 2C9 polymorphisms. Clin Pharmacol Ther. 2005; 77(1):1–16.
12. Sevilla-Mantilla C, Ortega L, Agundez JA, et al. Leflunomide-induced acute hepatitis. Dig Liver Dis. 2004;36(1):82–4.
13. Kirchheiner J, Brockmoller J. Clinical consequences of cytochrome P450 2C9 polymorphisms. Clin Pharmacol Ther. 2005; 77(1):1–16.
14. Yasar U, Eliasson E, Forslund-Bergengren C, et al. The role of CYP2C9 genotype in the metabolism of diclofenac in vivo and in vitro. Eur J Clin Pharmacol. 2001;57(10):729–35.
15. Bertilsson L, Dahl ML, Dalen P, Al-Shurbaji A. Molecular genetics of CYP2D6: clinical relevance with focus on psychotropic drugs. Br J Clin Pharmacol. 2002;53(2):111–22.
16. Maurer HH, Kraemer T, Springer D, Staack RF. Chemistry, pharmacology, toxicology, and hepatic metabolism of designer drugs of the amphetamine(ecstasy), piperazine, and pyrrolidinophenone types: a synopsis. Ther Drug Monit. 2004; 26(2):127–31.
17. Hsieh KP, Lin YY, Cheng CL, et al. Novel mutations of CYP3A4 in Chinese. Drug Metab. Dispos. 2001; 29(3):268–73.
18. Klees TM, Sheffels P, Thummel KE, Kharasch ED. Pharmacogenetic determinants of human liver microsomal alfentanil metabolism and the role of cytochrome P450 3A5. Anesthesiology 2005; 102(3):550–6.
19. Staudinger JL, Goodwin B, Jones SA, et al. The nuclear receptor PXR is a lithocholic acid sensor that protects against liver toxicity. Proc Natl Acad Sci USA 2001; 98(6):3369–74.
20. Gnerre C, Blattler S, Kaufmann MR, et al. Regulation of CYP3A4 by the bile acid receptor FXR: evidence for functional binding sites in the CYP3A4 gene. Pharmacogenetics 2004; 14(10):635–645.
21. Lakehal F, Dansette PM, Becquemont L, et al. Indirect cytotoxicity of flucloxacillin toward human biliary epithelium via metabolite formation in hepatocytes. Chem Res Toxicol. 2001; 14(6):694–701.
22. Andrade RJ, Salmeron FJ, Lucena MI. Drug hepatotoxicity. In: The Clinician’s Guide to Liver Disease. Reddy KR, Faust T(Eds). Slack Incorporated, NJ, USA, 2005:321–43.
23. Kassahun K, Pearson PG, Tang W, et al. Studies on the metabolism of troglitazone to reactive intermediates in vitro and in vivo . Evidence for novel biotransformation pathways involving quinone methide formation and thiazolidinedione ring scission. Chem. Res. Toxicol. 2001; 14(1):62–70.
24. Chen B, Zhang WX, Cai WM. The influence of various genotypes on the metabolic activity of NAT2 in a Chinese population. Eur. J. Clin. Pharmacol. 2006; 62(5):355–9.
25. Huang YS, Chern HD, Su WJ, et al. Polymorphism of the N-acetyltransferase 2 gene as a susceptibility risk factor for antituberculosis drug-induced hepatitis. Hepatology 2002; 35(4):883–9.
26. Sharma SK, Balamurugan A, Saha PK, et al. Evaluation of clinical and immunogenetic risk factors for the development of hepatotoxicity during antituberculosis treatment. Am J Respir Crit Care Med. 2002; 166(7):916–9.
27. Huang YS, Chern HD, Su WJ, et al. Cytochrome P450 2E1 genotype and the susceptibility to antituberculosis drug-induced hepatitis. Hepatology 2003; 37(4):924–30.
28. Ajith TA, Hema U, Aswathy MS. Zingiber officinale Roscoe prevents acetaminophen induced acute hepatotoxicity by enhancing hepatic antioxidant status. Food Chem Toxicol. 2007; 45(11):2267–72.
29. Gum SI, Jo SJ, Ahn SH, et al. The potent protective effect of wild ginseng(Panax ginseng C.A. Meyer) against benzo[a]pyrene-induced toxicity through metabolic regulation of CYP1A1 and GSTs. J Ethnopharmacol. 2007; 112(3):568–76.
30. Tanaka K, Kiyosawa N, Watanabe K, Manabe S. Characterization of resistance to bromobenzene induced hepatotoxicity by microarray. J Toxicol Sci. 2007; 32(2):129–34.
31. Morishita K, Mizukawa Y, Kasahara T, et al. Gene expression profile in liver of differing ages of rats after single oral administration of acetaminophen. J Toxicol Sci. 2006; 31(5):491–507.
32. Zhao P, Kalhorn TF, Slattery JT. Selective mitochondrial glutathione depletion byethanol enhances acetaminophen toxicity in rat liver. Hepatology 2002; 36(2):326–35.
33. Chan K, Han XD, Kan YW. An important function of Nrf2 in combating oxidative stress: detoxification of acetaminophen. Proc Natl Acad Sci USA 2001;98(8):4611–6.
34. Lo HW, Ali-Osman F. Genetic polymorphism and function of glutathione-S-transferases in tumor drug resistance. Curr Opin Pharmacol. 2007; 7(4):367–74.
35. Roy B, Chowdhury A, Kundu S, et al. Increased risk of antituberculosis drug-induced hepatotoxicity in individuals with glutathione S-transferase M1 null mutation. J Gastroenterol Hepatol. 2001; 16(9):1033–7.
36. Huang YS, Su WJ, Huang YH, et al. Genetic polymorphisms of manganese superoxide dismutase, NAD(P)H:quinone oxidoreductase, glutathione-Stransferase M1 and T1, and the susceptibility to druginduced liver injury. J Hepatol. 2007; 47(1):128–34.
37. Lucena MI, Andrade RJ, Martínez C, et al. GlutathioneS-transferase M1 and T1 null genotypes as susceptibility factor for idiosyncratic drug-induced liver injury. Hepatology 2008; 48(2):588–96.
38. Sutton A, Khoury H, Prip-Buus C, et al. The Ala16Val genetic dimorphism modulates the import of human manganese superoxide dismutase into rat liver mitochondria. Pharmacogenetics 2003; 13(3):145–57.
39. Meier PJ, Stieger B. Bile salt transporters. Annu Rev Physiol. 2002; 64:635–61.
40. Kullak-Ublick GA, Stieger B, Meier PJ. Enterohepatic bile salt transporters in normal physiology and liver disease. Gastroenterology 2004; 126(1):322–42.
41. Iverson SL, Uetrecht JP. Identification of a reactive metabolite of terbinafine: insights into terbinafine-induced hepatotoxicity. Chem Res Toxicol. 2001; 14(2):175–81.
42. Choi JH, Ahn BM, Yi J, et al. MRP2 haplotypes confer differential susceptibi lity to toxic liver injury. Pharmacogenet Genomics. 2007; 17(6):403–15.
43. Rosmorduc O, Hermelin B, Poupon R. MDR3 gene defect in adults with symptomatic intrahepatic and gallbladder cholesterol cholelithiasis. Gastroenterology 2001; 120(6):1459–67.
44. Lang C, Meier Y, Stieger B, et al. Mutations and polymorphisms in the bile salt export pump and the multidrug resistance protein 3 associated with drug-induced liver injury. Pharmacogenet. Genomics 2007; 17(1):47–60.
Рецензия
Для цитирования:
Ткаченко П.Е., Маевская М.В., Ивашкин В.Т. Полиморфизм генов и лекарственное поражение печени. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2013;23(4):22-29.
For citation:
Tkachenko P.Ye., Mayevskaya M.V., Ivashkin V.T. Polymorphism of genes and drug-induced liver injury. Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2013;23(4):22-29. (In Russ.)
Просмотров:
89
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 License.
Послать статью по эл. почте 
