Ядерные рецепторы в регуляции транспорта и метаболизма желчных кислот
Аннотация
Цель обзора. Ядерные рецепторы – активируемые лигандами факторы транскрипции, которые участвуют в регуляции метаболизма и транспорта желчных кислот (ЖК) как в физиологических условиях, так и при холестазе. Накопление ЖК и других компонентов желчи в гепатоцитах у пациентов с холестатическими заболеваниями печени сопровождается повреждением печеночных клеток и ведет к развитию фиброза и цирроза печени. Настоящая статья посвящена указанным вопросам.
Основные положения. В условиях холестаза происходит активация ряда адаптивных процессов, включающих изменение экспрессии транспортных систем гепатоцитов, уменьшение синтеза ЖК, а также активацию детоксикации и выведения ЖК из печеночных клеток. Все перечисленные механизмы направлены на минимизацию повреждения гепатоцитов, и основную роль в их регуляции играют ядерные рецепторы. Тем не менее, реализация этих адаптивных процессов, по-видимому, является недостаточной для предотвращения развития холестатических заболеваний печени.
Заключение. Накопление данных о метаболизме и транспорте ЖК в физиологических условиях и у пациентов с холестатическими заболеваниями печени позволяет не только объяснить механизм действия препаратов, эмпирически применяемых в лечении холестаза уже в течение многих лет, но и создать новые, возможно, более эффективные лекарственные средства. Так, предполагается, что использование лигандов ядерных рецепторов даст возможность усилить механизмы защиты гепатоцитов от повреждения, а, следовательно, замедлить или остановить прогрессирование заболевания.
Об авторах
А. Ф. Шептулина
ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава РФ
Россия
Россия
Е. Н. Широкова
ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава РФ
Россия
Россия
В. Т. Ивашкин
ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава РФ
Россия
Россия
Список литературы
1. Холестаз: Руководство для врачей / Под ред. В.Т. Ивашкина, Е.Н. Широковой. – М.: СИМК, 2012. – 176 с.
2. Болезни печени и желчевыводящих путей: Руководство для врачей / Под ред. В.Т. Ивашкина. – 2-е изд. – М.: Изд. Дом «М-Вести», 2005. – 165 с.
3. Yue J. Cui, Lauren M. Aleksunes, Yuji Tanaka et al. Compensatory induction of liver efflux transporters in response to ANIT-induced liver injury is impaired in FXRnull mice // Toxicological Sciences. – 2009. – Vol. 1, N 110. – Р. 47–60.
4. Ивашкин В.Т. Надинская М.Ю. Заболевания печени, протекающие с синдромом внутрипеченочного холестаза // Consilium. – 2002. – № 11. – С. 44–45.
5. James L., Boyer M.D. New perspectives for the treatment of cholestasis (Lessons from basic science applied clinically) // J. Hepatol. – 2007. – Vol. 3, N 46. – P. 365–371.
6. Аутоиммунные заболевания печени в практике клинициста / Под ред. В.Т. Ивашкина, А.О. Буеверова. – М.: Изд. Дом «М-Вести», 2001. – 32 с.
7. Trauner M., Meier P.J., Boyer J.L. Molecular pathogenesis of cholestasis // N. Eng. J. Med. – 1998. – N 339. – P. 1217–1227.
8. Ивашкин В.Т. Ядерные рецепторы и патология печени // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. – 2010. – Т. 20, № 4. – С. 7–15.
9. Linja M.J., Porkka K.P., Kang Z. et al. Expression of androgen receptor coregulators in prostate cancer // Clin. Cancer Res. – 2004. – Vol. 3, N 10. – P. 1032–1040.
10. Klinge C.M., Bodenner D.L., Desai D. et al. Binding of type II nuclear receptors and estrogen receptor to full and half-site estrogen response elements in vitro // Nucleic Acids Res. – 1997. – Vol. 10, N 25. – P. 1903–1912.
11. Seol W., Choi H.S., Moore D.D. Isolation of proteins that interact specifically with the retinoid X receptor: two novel orphan receptors // Mol. Endocrinol. – 1995. – N 9. – Р. 72–85.
12. Forman B.M., Goode E., Chen J. et al. Identification of a nuclear receptor that is activated by farnesol metabolites // Cell. – 1995. – N 81. – P. 687–693.
13. Makishima M., Okamoto A.Y., Repa J.J. et al. Identification of a nuclear receptor for bile acids // Science. – 1999. – N 284. – Р. 1362–1365.
14. Parks D.J., Blanchard S.G., Bledsoe R.K. et al. Bile acids: natural ligands for an orphan nuclear receptor // Science. – 1999. – N 284. – Р. 1365–1368.
15. Yan Zhu, Fei Li, Grace L. Guo. Tissue-specific function of farnesoid X receptor in liver and intestine // Pharmacol. Res. – 2011. – Vol. 4, N 63. – P. 259–265.
16. Kullak-Ublick G.A., Stieger B., Meier P.J. Enterohepatic bile salt transporters in normal physiology and liver disease // Gastroenterology. – 2004. – N 126. – P. 322–342.
17. Marschall H.U., Wagner M., Zollner G. et al. Complementary stimulation of hepatobiliary transport and detoxification systems by rifampicin and ursodeoxycholic acid in humans // Gastroenterology. – 2005. – N 129. – Р. 476–485.
18. Кузнецова Е.Л., Широкова Е.Н. Гепатобилиарные транспортеры (ОАТР2 и BSEP) в ткани печени пациентов с холестатическими заболеваниями печени на фоне проводимой терапии // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. – 2007. – Т. 17, № 2. – С. 28–34.
19. Stedman C., Liddle C., Coulter S. et al. Benefit of farnesoid X receptor inhibition in obstructive cholestasis // PNAS. – 2006. – Vol. 103, N 30. – P. 1323–1328.
20. Wagner M., Fickert P., Zollner G. et al. Role of farnesoid X receptor in determining hepatic ABC transporter expression and liver injury in bile duct– ligated mice // Gastroenterology. – 2003. – N 125. – Р. 825–838.
21. Crawford J.M. Pathology of cholestasis // Molecular pathogenesis of cholestasis / Eds. M. Trauner, P.L.M. Jansen. – Georgetown, TX: Landes Bioscience, 2003. – P. 149–169.
22. Soroka C.J., Lee J.M., Azzaroli F., Boyer J.L. Cellular localization and up-regulation of multidrug resistanceassociated protein 3 in hepatocytes and cholangiocytes during obstructive cholestasis in rat liver // Hepatology. – 2001. – N 33. – P. 783–791.
23. Zollner G., Fickert P., Silbert D. et al. Adaptive changes in hepatobiliary transporter expression in primary biliary cirrhosis // J. Hepatol. – 2003. – N 38. – P. 717–727.
24. Zhang B., Xie W., Krasowski M.D. PXR: a xenobiotic receptor of diverse function implicated in pharmacogenetics // Pharmacogenomics. – 2008. – Vol. 11, N 9. – P. 1695–1709.
25. Jonkera J.W., Liddle C., Downes M. FXR and PXR: Potential therapeutic targets in cholestasis // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. – 2012. – N 130. – Р. 147– 158.
26. Han S., Chiang J.Y.L. Mechanism of vitamin D receptor inhibition of cholesterol 7α-hydroxylase gene transcription in human hepatocytes // DMD. – 2009. – Vol. 37, N 3. – P. 469–478.
27. Segura C., Alonso M., Fraga C. et al. Vitamin D receptor ontogenesis in rat liver // Histochem. Cell Biol. – 1999. – N 112. – Р. 163–167.
28. Berger U., Wilson P., McClelland R.A. et al. Immunocytochemical detection of 1,25-dihydroxyvitamin D receptors in normal human tissues // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2008. – N 67. – Р. 607–613.
29. Matsubara T., Yoshinari K., Aoyama K. et al. Role of vitamin D receptor in the lithocholic acid-mediated CYP3A induction in vitro and in vivo // Drug. Metab. Dispos. – 2008. – N 36. – Р. 2058–2063.
30. Zollner G., Marschall H.U., Wagner M., Trauner M. Role of nuclear receptors in the adaptive response to bile acids and cholestasis: Pathogenetic and therapeutic considerations // Mol. Pharm. – 2006. – Vol. 3, N 3. – P. 231–251.
31. McCarthy T.C., Li X., Sinal C.J. Vitamin D receptordependent regulation of colon multidrug resistanceassociated protein 3 gene expression by bile acids // J. Biol. Chem. – 2005. – Vol. 24, N 280. – P. 23232–23242.
32. Zollner G., Trauner M. Nuclear receptors as therapeutic targets in cholestatic liver diseases // Br. J. Pharmacol. – 2009. – N 156. – Р. 7–27.
33. Saini S.P.S., Sonoda J., Xu L. et al. A novel constitutive androstane receptor-mediated and CYP3A independent pathway of bile acid detoxification // Mol. Pharmacol. – 2004. – N 65. – Р. 292–300.
34. Assem M., Schuetz E.G., Leggas M. et al. Interactions between hepatic MRP4 and Sult2a as revealed by the constitutive androstane receptor and MRP4 knockout mice // J. Biol. Chem. – 2004. – Vol. 21, N 279. – P. 22250–22257.
35. Uppal H., Saini S.P., Moschetta A. et al. Activation of LXRs prevents bile acid toxicity and cholestasis in female mice // Hepatology. – 2007. – Vol. 2, N 45. – P. 422–432.
36. Verreault M., Senekeo-Effenberger K., Trottier J. et al. The liver X-receptor alpha controls hepatic expression of the human bile acid-glucuronidating UGT1A3 enzyme in human cells and transgenic mice // Hepatology. – 2006. – Vol. 2, N 44. – P. 368–378.
37. Ивашкин В.Т. Иммунный гомеостаз и иммунные заболевания печени // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. – 2009. – Т. 19, № 3. – С. 4–12.
38. Tanaka H., Makino I. Ursodeoxycholic acid-dependent activation of the glucocorticoid receptor // Biochem. Biophys. Res. Commun. – 1992. – Vol. 2, N 188. – P. 942–948.
39. Miura T., Ouchida R., Yoshikawa N. et al. Functional modulation of the glucocorticoid receptor and suppression of NF-kappaB-dependent transcription by ursodeoxycholic acid // J. Biol. Chem. – 2001. – Vol. 50, N 276. – P. 47371–47378.
40. Eloranta J.J., Jung D., Kullak-Ublick G.A. The human Na+-taurocholate cotransporting polypeptide gene is activated by glucocorticoid receptor and peroxisome proliferator-activated receptor-{gamma} coactivator1{alpha}, and suppressed by bile acids via a small heterodimer partner-dependent mechanism // Mol. Endocrinol. – 2006. – Vol. 1, N 20. – P. 65–79.
41. Jung D., Fantin A.C., Scheurer U. et al. Human ileal bile acid transporter gene ASBT (SLC10A2) is transactivated by the glucocorticoid receptor // Gut. – 2004. – Vol. 1, N 53. – P. 78–84.
42. Arenas F., Hervias I., Uriz M. et al. Combination of ursodeoxycholic acid and glucocorticoids upregulates the AE2 alternate promoter in human liver cells // J. Clin. Invest. – 2008. – Vol. 2, N 118. – P. 695–709.
43. Pascussi J.M., Drocourt L., Fabre J.M. et al. Dexamethasone induces pregnane X receptor and retinoid X receptor-alpha expression in human hepatocytes: synergistic increase of CYP3A4 induction by pregnane X receptor activators // Mol. Pharmacol. – 2000. – Vol. 2, N 58. – P. 361–372.
44. Pascussi J.M., Gerbal-Chaloin S., Drocourt L. et al. The expression of CYP2B6, CYP2C9 and CYP3A4 genes: a tangle of networks of nuclear and steroid receptors // Biochim. Biophys. Acta. – 2003. – Vol. 3, N 1619. – P. 243–253.
45. Geier A., Wagner M., Dietrich C.G., Trauner M. Principles of hepatic organic anion transporter regulation during cholestasis, inflammation and liver regeneration // Biochim. Biophys. Acta. – 2007. – N 1773. – P. 283–308.
Рецензия
Для цитирования:
Шептулина А.Ф., Широкова Е.Н., Ивашкин В.Т. Ядерные рецепторы в регуляции транспорта и метаболизма желчных кислот. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2013;23(5):32-45.
For citation:
Sheptulina A.F., Shirokova Ye.N., Ivashkin V.T. Nuclear receptors in regulation of bile acids transport and metabolism. Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2013;23(5):32-45. (In Russ.)
Просмотров:
79
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 License.
Послать статью по эл. почте 
