Риск развития фиброза печени ассоциирован с полиморфизмом и редкими гаплотипами гена TGFB1 у детей с печеночной недостаточностью

Цель исследования: определить распределение трех наиболее значимых однонуклеотидных полиморфизмов гена TGFB1 (rs1800469, rs1800470, rs1800471) и их гаплотипов у детей с фиброзом печени.

Материалы и методы. В исследование включено 107 детей-реципиентов печени (45 мальчиков, 62 девочки) в возрасте от 3 до 73 мес. (медиана — 8 мес.). Контрольная группа состояла из 199 здоровых лиц (78 мужчин, 121 женщина) в возрасте 32,7 ± 9,6 года. При гистологическом исследовании удаленной перед трансплантацией печени у всех детей был диагностирован фиброз различной степени тяжести в соответствии с критериями шкалы METAVIR: 5 случаев — степень F1, 9 случаев — степень F2, 14 случаев — степень F3 и 79 случаев — степень F4. Показанием к трансплантации была терминальная стадия болезней печени в исходе: атрезии (n = 61) и гипоплазии желчевыводящих путей (n = 8), синдрома Алажилля (n = 8), болезни Кароли (n = 8), болезни Байлера (n = 6) и других заболеваний печени (n = 16). Указанные однонуклеотидные полиморфизмы определяли в выделенной из периферической крови геномной ДНК методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени с помощью зондов TaqMan.

Результаты. У детей с фиброзом печени различной степени тяжести распределение частот изученных однонуклеотидных полиморфизмов гена TGFB1 составляло: для rs1800469 — 38 % гомозигот GG, 42 % гетерозигот АG и 20 % гомозигот АА; для rs1800470 — 50 % АА, 29 % АG, 21 % GG; для rs1800471 — 93 % CC, 7 % GC, 0 % GG. Встречаемость однонуклеотидных полиморфизмов rs1800469 и rs1800471 соответствовала равновесию Харди — Вайнберга и не отличалась от таковой у здоровых лиц. Распределение rs1800470 у детей с фиброзом, в отличие от здоровых лиц, не соответствовало закону Харди — Вайнберга (р = 0,00026). Анализ показал сцепленное наследование изученных однонуклеотидных полиморфизмов. Наблюдалось пять основных сочетаний: три гаплотипа, в том числе два наиболее частых, суммарно имели около 55 % детей с фиброзом и 91 % здоровых лиц — эти показатели статистически не различались в группе пациентов и здоровых лиц. Достоверные различия выявлены в распределении двух более редких гаплотипов — A-A-C и G-G-C (соответственно rs1800469, rs1800470, rs1800471), которые у пациентов с фиброзом печени наблюдались чаще чем у здоровых лиц: соответственно, в 6,03 (95% ДИ: 3,06–11,89; р < 0,0001) и 3,71 (95% ДИ: 1,94–7,08; р = 0,0001) раза.

Выводы. У детей с фиброзом печени распределение однонуклеотидного полиморфизма rs1800470 и двух редких гаплотипов rs1800469, rs1800470, rs1800471 гена TGFB1 значительно отличается от такового у здоровых лиц. Полиморфизм rs1800470, а также гаплотипы A-A-C или G-G-C в положении rs1800469, rs1800470, rs1800471 могут предрасполагать к развитию фиброза печени у детей с печеночной недостаточностью.

1. GBD 2017 Cirrhosis Collaborators. The global, regional, and national burden of cirrhosis by cause in 195countries and territories, 1990–2017:A systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020;5(3):245–66. DOI: 10.1016/S2468-1253(19)30349-8

2. Wynn T.A. Cellular and molecular mechanisms of fibrosis. J Pathol. 2008;214(2):199–210.

3. Leask A., Abraham D.J. TGF-beta signaling and the fibrotic response. FASEB J.2004;18(7):816–27.

4. de Brito W.B., Queiroz M.A.F., da Silva Graça Amoras E., Lima S.S., da Silva Conde S.R.S., dos Santos E.J.M., et al. The TGFB1 -509C/T polymorphism and elevated TGF-β1 levels are associated with chronic hepatitis C and cirrhosis. Immunobiology. 2020;225(5):152002. DOI:10.1016/j.imbio.2020.152002

5. Ge Y.Z., Wu R., Lu T.Z., Jia R.P., Li M.H., Gao X.F., et al. Combined effects of TGFB1 +869 T/C and +915G/Cpolymorphisms on acute rejection risk in solid organ transplant recipients: A systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2014;9(4). DOI: 10.1371/journal.pone.0093938

6. Liu K., Liu X., Gu S., Sun Q., Wang Y., Meng J., et al. Association between TGFB1 genetic polymorphisms and chronic allograft dysfunction: A systematic review and meta-analysis. Oncotarget. 2017;8(37):62463–9. DOI: 10.18632/oncotarget.19516

7. Zhang X.X., Bian R.J., Wang J., Zhang Q.Y. Relationship between cytokine genepolymorphisms and acute rejection following liver transplantation. Genet Mol Res. 2016;15(2):15027599. DOI: 10.4238/gmr.15027599

8. Martelossi Cebinelli G.C., Paiva Trugilo K., Badaró Garcia S., Brajão de Oliveira K. TGF-β1 functional polymorphisms: A review. Eur Cytokine Netw. 2016;27(4):81–9. DOI: 10.1684/ecn.2016.0382

9. Arrieta-Bolanos E., Madrigal J.A., Shaw B.E. Novel alleles of the transforming growth factor beta-1 regulatory region and exon 1. Tissue Antigens. 2015;85(6):484–91. DOI: 10.1111/tan.12555

10. Kurabekova R.M., Gichkun O.E., Tsirulnikova O.M., Pashkova I.E., Fomina V.A., Shevchenko O.P., et al. Analysis of the association between the TGFB1 gene haplotype and liver diseases in children. Acta Naturae. 2023;15(3):75–81. DOI: 10.32607/actanaturae.19425

11. Solé X., Guinó E., Valls J., Iniesta R., Moreno V. SNPStats: A web tool for the analysis of association studies. Bioinformatics. 2006;22(15):1928–9. DOI: 10.1093/bioinformatics/btl268

12. Разводовская А.В., Черкашина И.И., Никулина С.Ю., Шестовицкий В.А., Воевода М.И., Максимов В.Н. и др. Изучение ассоциации однонуклеотидных полиморфизмов rs1800470 гена трансформирующего фактора роста β1 (TGFb1) и rs231775 гена цитотоксического Т-лимфоцитсвязанного иммуноглобулина 4(CTLa4) с риском развития бронхиальной астмы. Бюллетень физиологии и патологии дыхания.2014;(54):23–9.

13. Барсова Р.М., Титов Б.В., Матвеева Н.А., Фаворов А.В., Рыбалкин И.Н., Власик Т.Н. и др. Участие гена TGFB1в формировании предрасположенности к инфаркту миокарда. Acta Naturae.2012;4(2):76–82.

14. NCBI db SNP. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/?term=tgfb1

15. Li M.O., Wan Y.Y., Sanjabi S., Robertson A.K., Flavell R.A. Transforming growth factor-beta regulation of immune responses. Annu Rev Immunol. 2006;24:99–146. DOI: 10.1146/annurev.immunol.24.021605.090737

16. Судомоина М.А., Сухинина Т.С., Барсова Р.М., Фаворов А.В., Шахнович Р.М., Титов Б.В. и др. Комплексный анализ ассоциации полиморфизма генов воспаления с инфарктом миокарда. Молекулярная биология. 2010;44(3):463–71.

17. Iriyoda T.M.V., Flauzino T., Costa N.T., Lozovoy M.A.B., Reiche E.M.V., Simão A.N.C. TGFB1 (rs1800470 and rs1800469) variants are independently associated with disease activity and autoantibodies in rheumatoid arthritis patients. Clin Exp Med. 2022;22(1):37–45. DOI: 10.1007/s10238-021-00725-9

18. Guo P., Sun X., Feng X., Zhang C. Transforming growth factor-β1 gene polymorphisms with liver cirrhosis risk: A meta-analysis. Infect Genet Evol. 2018;58:164–70. DOI: 10.1016/j.meegid.2017.12.019

19. Gichkun O.E., Shevchenko O.P., Kurabekova R.M., Mozheiko N.P., Shevchenko A.O. The rs1800470 polymorphism of the TGFB1 geneis associated with myocardial fibrosis in heart transplant recipients. Acta Naturae. 2021;13(4):42–6. DOI: 10.32607/actanaturae.11469