Телапревир в лечении больных хроническим гепатитом С: вопросы безопасности

Цель обзора. Проанализировать результаты контролируемых клинических исследований эффективности и безопасности телапревира в составе тройной противовирусной терапии хронического гепатита С (ХГС) с оценкой частоты и спектра возникающих нежелательных явлений (НЯ).
Основные положения. Проведенные к настоящему времени исследования показали, что добавление телапревира к стандартной терапии пегилированным интерфероном α и рибавирином почти в 2 раза повышает процент достижения устойчивого вирусологического ответа у больных ХГС с 1-м генотипом вируса.
Переносимость терапии с включением телапревира в целом удовлетворительная, однако отмечено более частое, чем при стандартной двойной терапии (группа плацебо), появление кожных высыпаний и зуда (более 50%), анемии (около 40%) и аноректальных симптомов (26%). Наблюдалась несколько более высокая частота серьезных НЯ (7% случаев) и отмены из-за их развития всех препаратов (8%). Особое значение имеет повышение частоты и степени тяжести кожных реакций, которые были основной причиной отмены лечения. Спектр НЯ при применении телапревира отличается от спектра НЯ при тройной терапии с включением другого нового ингибитора протеазы – боцепревира (преобладание анемии, дисгезии).
Разработанная тактика мониторирования НЯ позволила снизить частоту отмены терапии из-за кожных реакций в исследованиях III фазы по сравнению с результатами исследований II фазы. Особое внимание уделяется профилактике взаимодействий телапревира, являющегося субстратом и ингибитором P450 (СYP) 3A4, а также транспортера P-гликопротеина, с другими лекарственными средствами.
Заключение. Применение телапревира в составе тройной терапии ХГС приводит к изменению спектра НЯ. Основное значение имеет повышение частоты и тяжести кожных реакций. Тактика ранней диагностики НЯ, мониторирования и активной терапии, профилактика лекарственных взаимодействий ведут к повышению безопасности и эффективности лечения.

1. Ignatova T.M. Quality of life of patients on antiviral therapy. Hepatological forum 2006, 2 : 4-8

2. Ignatova T.M. Treatment of extrahepatic manifestations of chronic HCV-infection. Clinical hepatology 2005, 1:3-11.

3. Afdhal NH, Dieterich DT, Pocros PJ, et al. Epoetin alfa maintains ribavirin dose in HCV-infected patients: a prospective, double-blind, randomized controlled study. Gastroenterology 2004; 126: 1302–11.

4. Alvian SM, Tabatabaei B, Behnava B. Impact of erythropoietin on sustained virological response to peginterferon and ribavirin therapy for HCV infection: a systematic review and meta-analysis. J Viral Hepat 2012; 19:88–93.

5. Bacon BR, Gordon SC, Lawitz E, et al. Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011; 364, 1207–17.

6. Cacoub P, Bourliere M, Lubbe J, et al. Dermatological side effects of hepatitis C and its treatment: patient management in the era of direct-acting antivirals. J Hepatol 2012; 56:455–63.

7. European Association for the Study of the Liver. Clinical practice Guidelines: management of hepatitis C virus infection. J Hepatol 2011; 55: 245–64.

8. Foster GR, Hezode C, Bronowicki JP, et al. Telaprevir alone or with peginterferon and ribavirin reduces HCVRNA in patients with chronic genotype 2 but not genotype 3 infections. Gastroenterology 2011; 141: 881–9.

9. Fried MW, Shiffman ML, Reddy R, et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2002; 347: 975–82.

10. Garg V, van Heeswijk R, Lee JE, et al. Effect of telaprevir on the pharmacokinetics of cyclosporine and tacrolimus. Hepatology 2011; 54, 20–7.

11. Hayashi N, Okanoue T, Tsubouchi H, et al. Efficacy and safety of telaprevir, a new protease inhibitor, for difficultto-treat patients with genotype 1 chronic hepatitis C. J Viral Hepat 2012; 19: 134–42.

12. Hezode C. Boceprevir and telaprevir for the treatment of chronic hepatitis C: safety management in clinical practice. Liver Intern 2012; 32 (S1), 32–8.

13. Hezode C, Forestier N, Dusheiko G, et al. for the PROVE2 study team. Telaprevir and peginterferon with or without ribavirin for chronic HCV infection. N Engl J Med 2009; 360: 1839–50.

14. Jacobson IM. Treatment options for patients with chronic hepatitis C not responding to antiviral therapy. Clin Gastroenterol Hepatol 2009; 7: 921–30.

15. Jacobson IM, McHutchison JG, Dusheiko GM, et al. ADVANCE study team. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2011; 364: 2405–16.

16. Kim JJ, Culley CM, Mohammad RA. Telaprevir: an oral protease inhibitor for hepatitis C virus infection. Am J Health Syst Pharm 2012; 69: 19–33.

17. Kumada H, Toyota J, Okanoue T, et al. Telaprevir with peginterferon and ribavirin for treatment-naïve patients chronically infected with HCV of genotype 1 in Japan. J Hepatol 2012; 56: 78–84.

18. Lawitz EJ. Diagnosis and management of telaprevirassociated rash. Gastroenterol Hepatol 2011; 7: 469–71.

19. Lubbe J. Dermatological side effects. Hot Topics Viral Hep 2008; 9: 29–35.

20. Marcellin P, Forns X, Goeser T, et al. Telaprevir is effective given every 8 or 12 hours with ribavirin and peginterferon alfa-2a or 2b to patients with chronic hepatitis C. Gastroenterology 2011; 140: 459–68.

21. McHutchison JG, Everson GT, Gordon SC, et al. for the PROVE1 study team. Telaprevir with peginterferon and ribavirin for chronic HCV Genotype 1. N Engl J Med 2009; 360: 1827–38.

22. McHutchison JG, Manns MR, Andrew JM, et al. for the PROVE3 study team. Telaprevir for previously treated chronic HCV infection. N Engl J Med 2009; 362: 1292–303.

23. McHutchison JG, Manns MR, Patel K, et al. Adherence to combination therapy enhances sustained response in genotype-1-infected patients with chronic hepatitis C. Gastroenterology 2002; 123: 1061–69.

24. Miistry N, Shapero J, Crawford RI. A review of adverse cutaneous reactions resulting from the use of interferon and ribavirin. Can J Gastroenterol 2009; 23: 677–83.

25. Montaudie H, Passeron T, Cardot-Leccia N, et al. Drug rash with eosinophilia and systemic symptoms due to telaprevir. Dermatology 2010; 221: 303–5.

26. Muir AJ, Poordad FF, McHutchison JG, et al. Retreatment with telaprevir combination therapy in hepatitis C patients with well-characterized prior treatment response. Hepatology 2011; 54: 1538–46.

27. Nishimura T, Osaki R, Shioya M, et al. Polymorphism of inosine triphospate pyrophosphatase gene predicts ribavirin-induced anemia in chronic hepatitis C patients. Mol Med Report 2012; 5: 517–20.

28. Pawlotsky JM, Chevaliez S, McHutchison JG. The hepatitis C viral life cycle as a target for new antiviral therapies. Gastroenterology 2007; 132: 1979–98.

29. Poordad F, McCone JJr, Bacon BR. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011; 364, 1195–206.

30. Readdy KR, Nelson DR, Zeuzem S. Ribavirin: current role in the optimal clinical management of chronic hepatitis C. J Hepatol 2009; 50: 402–11.

31. Readdy KR, Shiffman ML, Morgan TR, et al. Impact of ribavirin dose reductions in hepatitis C virus genotype 1 patients completing alfa-2a/ribavirin treatment. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5: 124–9.

32. Reesink HW, Zeuzem S, Weegink CJ, et al. Rapid decline of viral RNA in hepatitis C patients treated with VX-950: a phase 1b, placebo-controlled, randomized study. Gastroenterology 2006; 131: 997–1002.

33. Sherman KE, Flamm SL, Afdhal NH, et al. ILLUMINATE study team. Response-Guided telaprevir combination treatment for hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2011; 365: 1014–24.

34. Stickel F, Helbing B, Heim M. Critical review of the use of erythropoietin in the treatment of anaemia during therapy for chronic hepatitis C. J Viral Hepat 2012; 19: 77–87.

35. Sulkowski MS, Cooper C, Hunyady B, et al. Management of adverse effects of Peg-IFN and ribavirin therapy for hepatitis C. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2011; 8: 212–23.

36. Sulkowski MS, Poordad F, Manns MP, et al. Anemia during treatment with peginterferon alfa-2b/ribavirin with or without boceprevir is associated with higher SVR rates: analysis of previously untreated and previoustreatment-failure patients. J Hepatol 2011; 54 (S1):194.

37. Sulkowski MS, Reddi R, Afdhal NH, et al. Anemia had no effect on efficacy outcomes in treatment-naïve patients who received telaprevir-based regimen in the advance and illuminate phase 3 studies. J Hepatol 2011; 54 (S1):195.

38. Sulkovski MS, Shiffman ML, Afdhal NH, et al. Hepatitis C virus treatment-related anemia is associated with higher sustained virologic response rate. Gastroenterology 2010; 139: 1602–11.

39. Veluru C, Atluri D, Chadavalada R, et al. Skin rash during chronic hepatitis C therapy. Gastroentrol Hepatol (NY) 2010; 6: 323–5.

40. Wilby KJ, Grenya ED, Ford JE, et al. A review of drug interactions with boceprevir and telaprevir: implications for HIV and transplant patients. Ann Hepatol 2012; 11:179–85.

41. Yamada I, Suzuki F, Kamiya N, et al. Safety, pharmacokinetics and resistant variants of telaprevir alone for 12 weeks in hepatitis C virus genotype 1b infection. J Viral Hepat 2012; 19: 112–9.

42. Zeuzem S, Andreone P, Pol S, et al. REALIZE study team. Telaprevir for retreatment of HCV-infection. N Engl J Med 2011; 364: 2417–28.