Встречаемость аллелей генов HLA-A/B/C/DPB1/DQB1/DRB1 при аутоиммунном гепатите (результаты одноцентрового исследования)

Цель работы: определение аллелей генов HLA, ассоциированных с аутоиммунным гепатитом (АИГ) и перекрестным синдромом (ПС), в российской популяции.

Материалы и методы. Исследование включало 160 взрослых пациентов с верифицированным диагнозом АИГ или ПС. Контрольная группа — 320 условно здоровых участников. Для типирования аллелей генов HLA класса I и II использовали разработанную нами панель NGS. Статистический анализ проводился с использованием критерия согласия Пирсона χ² с множественной поправкой FDR при исходном заданном p < 0,05.

Для оценки аллелей HLA как предикторов заболевания применялась модель логистической регрессии.

Результаты. Были определены аллели и гаплотипы, частота встречаемости которых статистически достоверно различалась в исследуемой и контрольной группах. В исследуемой группе чаще встречались аллели HLA-A*01:01:01 (ОШ = 2,15; 95 % ДИ: 1,43–3,23), HLA-B*08:01:01 (ОШ = 3,38; 95 % ДИ: 2,10–5,44), HLA-C*07:01:01 (ОШ = 1,90; 95 % ДИ: 1,30–2,78), HLA-DPB1*01:01:01 (ОШ = 3,22; 95 % ДИ: 1,58–6,55), DQB1*02:01:01 (ОШ = 3,11; 95 % ДИ: 2,06–4,70), HLA-DRB1*03:01:01 (ОШ = 3,03; 95 % ДИ: 2,02–4,55). Частота встречаемости аллеля DQB1*03:01:01 в исследуемой группе была ниже, чем в контрольной (ОШ = 0,49; 95 % ДИ: 0,34–0,71). Была построена модель логистической регрессии, которая характеризовалась точностью 0,688, чувствительностью 0,487, специфичностью 0,887.

Выводы. На репрезентативной выборке российской популяции были определены аллели и гаплотипы генов HLA, ассоциированные с АИГ и ПС.

1. Hahn J.W., Yang H.R., Moon J.S., Chang J.Y., Lee K., Kim G.A., et al. Global incidence and prevalence of autoimmune hepatitis, 1970–2022: A systematic review and meta-analysis. E Clinical Medicine. 2023;65:102280. DOI:10.1016/j.eclinm.2023.102280

2. Grønbæk L., Vilstrup H., Jepsen P. Autoimmune hepatitis in Denmark: Incidence, prevalence, prognosis, and causes of death. A nationwide registry-based cohort study. J Hepatol.2014;60(3):612–7.DOI:10.1016/j.jhep.2013.10.020

3. Bittermann T., Lewis J.D., Levy C., Goldberg D.S. Sociodemographic and geographic differences in the US epidemiology of autoimmune hepatitis with and without cirrhosis. Hepatology. 2023;77(2):367–78. DOI: 10.1002/hep.32653

4. Lim J., Kim H.J. Epidemiology of autoimmune liver disease in Korea: Evidence from a nationwide real-world database. Orphanet J Rare Dis. 2024;19(1):178. DOI:10.1186/s13023-024-03086-0

5. Durazzo M., Belci P., Collo A., Prandi V., Pistone E., Martorana M., et al. Gender specific medicine in liver diseases: A point of view. World J Gastroenterol. 2014;20(9):2127–35. DOI:10.3748/wjg.v20.i9.2127

6. Buzzetti E., Parikh P.M., Gerussi A., Tsochatzis E. Gender differences in liver disease and the drug-dose gender gap. Pharmacol Res. 2017;120:97–108. DOI: 10.1016/j.phrs.2017.03.014

7. Higuchi T., Oka S., Furukawa H., Tohma S., Yatsuhashi H., Migita K. Genetic risk factors for autoimmune hepatitis: Implications for phenotypic heterogeneity and biomarkers for drug response. Hum Genomics. 2021;15(1):6. DOI: 10.1186/s40246-020-00301-4

8. Sirbe C., Simu G., Szabo I., Grama A., Pop T.L. Pathogenesis of autoimmune hepatitis-cellular and molecular mechanisms. Int J Mol Sci. 2021;22(24):13578. DOI:10.3390/ijms222413578

9. Alvarez F., Berg P.A., Bianchi F.B. Bianchi L., Burroughs A.K., Cancado E.L., et al. International Autoimmune Hepatitis Group report: Review of criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis. J Hepatol. 1999;31(5):929–38. DOI: 10.1016/s0168-8278(99)80297-9

10. Manns M.P., Lohse A.W., Vergani D. Autoimmune hepatitis — Update 2015. J Hepatol. 2015;62(1 Suppl):S100–1. DOI: 10.1016/j.jhep.2015.03.005

11. Czaja A.J. Behavior and significance of autoantibodies in type1autoimmunehepatitis.J Hepatol.1999;30(3):394– 401. DOI: 10.1016/s0168-8278(99)80096-8

12. Muratori P., Lalanne C., Fabbri A., Cassani F., Lenzi M., Muratori L., et al. Type1andtype2autoimmunehepatitis in a dults share the same clinical phenotype. Aliment Pharmacol Ther.2015;41(12):1281–7.DOI:10.1111/apt.13210

13. Сандлер Ю.Г., Винницкая Е.В., Александрова Е.Н. Клинические фенотипы аутоиммунного гепатита. Эффективная фармакотерапия. 2024;20(2):86–97. DOI: 10.33978/2307-3586-2024-20-2-86-97

14. Freedman B.L., Danford C.J., Patwardhan V., Bonder A. Treatment of overlap syndromes in autoimmune liver disease: A systematic review and meta-analysis. J Clin Med. 2020;9(5):1449. DOI: 10.3390/jcm9051449

15. Medhasi S., Chantratita N. Human leukocyte antigen (HLA) system: Genetics and association with bacterial and viral infections. J Immunol Res.2022;2022:9710376. DOI: 10.1155/2022/9710376

16. Berryman M.A., Ilonen J., Triplett E.W., Ludvigsson J. Important denominator between autoimmune comorbidities: A review of class II HLA, autoimmune disease, and the gut. Front Immunol. 2023;14:1270488. DOI: 10.3389/fimmu.2023.1270488

17. Donaldson P.T. Genetics in autoimmune hepatitis. Semin Liver Dis.2002;22(4):353–64.DOI:10.1055/s-2002-35705

18. van Gerven N.M., de Boer Y.S., Zwiers A., Verwer B.J., Drenth J.P., van Hoek B., et al.; Dutch Autoimmune Hepatitis Study Group. HLA-DRB1*03:01 and HLADRB1*04:01 modify the presentation and outcome in autoimmune hepatitis type-1. Genes Immun. 2015;16(4):247–52. DOI:10.1038/gene.2014.82

19. Furumoto Y., Asano T., Sugita T., Abe H., Chuganji Y., Fujiki K., et al. Evaluation of the role of HLA-DR antigens in Japanese type 1 autoimmune hepatitis. BMC Gastroenterol. 2015;15:144. DOI: 10.1186/s12876-015-0360-9

20. Pando M., Larriba J., Fernandez G.C., Fainboim H., Ciocca M., Ramonet M., et al. Pediatric and adult forms of type I autoimmune hepatitis in Argentina: Evidence for differential genetic predisposition. Hepatology. 1999;30(6):1374–80. DOI: 10.1002/hep.510300611

21. Zhang H.P., Liu Y.M., Li Z., Ma Y.X., Li L.J., Zhao D.T., et al. Clinical characteristics and HLA genotypes in Chinese patients with anti-SLA/LP-positive autoimmune hepatitis. Ann Transl Med. 2021;9(2):153. DOI:10.21037/atm-20-8036

22. Барановский А.Ю., Мительглик У.А., Райхельсон К.Л., Марченко Н.В., Зубарева А.С., Семенов Н.В. и др. HLA-антигены I и II класса при аутоиммунных заболеваниях печени в Северо-Западном регионе России. Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова. 2010;2(4):55–8.

23. Kishore A., Petrek M. Next-generation sequencing based HLA typing: Deciphering immunogenetic aspects of sarcoidosis. Front Genet.2018;9:503. DOI:10.3389/fgene.2018.00503

24. Hennes E.M., Zeniya M., Czaja A.J., Parés A., Dalekos G.N., Krawitt E.L., et al. Simplified criteria for the diagnosis of autoimmune hepatitis. Hepatology. 2008;48(1):169–76.DOI:10.1002/hep.22322

25. Wang S., Wang M., Chen L., Pan G., Wang Y., Li S.C. SpecHLA enables full-resolution HLA typing from sequencing data. Cell Rep Methods. 2023;3(9):100589. DOI:10.1016/j.crmeth.2023.100589

26. Mackay I.R., Morris P.J. Association of autoimmune active chronic hepatitis with HL-A1,8. Lancet. 1972;2(7781):793–5.DOI:10.1016/s0140-6736(72)92149-6

27. Lindberg J., Lindholm A., Lundin P., Iwarson S. Trigger factors and HL-A antigens in chronic active hepatitis. Br Med J.1975;4(5988):77–9. DOI: 10.1136/bmj.4.5988.77

28. Opelz G., Vogten A.J., Summerskill W.H., Schalm S.W., Terasaki P.I.HL A determinants in chronic active liver disease: PossiblerelationofHLA-Dw3toprognosis.Tissue Antigens. 1977;9(1):36–40.DOI:10.1111/j.1399-0039.1977.tb01077.x

29. Donaldson P.T., Doherty D.G., Hayllar K.M., McFarlane I.G., Johnson P.J., Williams R. Susceptibility to autoimmune chronic active hepatitis: Human leukocyte antigens DR4 and A1-B8-DR3 are independent risk factors. Hepatology. 1991;13(4):701–6.

30. Strettell M.D., Thomson L.J., Donaldson P.T., Bunce M., O'Neill C.M., Williams R.HLA-C genes and susceptibility to type 1 autoimmune hepatitis. Hepatology. 1997;26(4):1023–6. DOI: 10.1002/hep.510260434

31. Manabe K., Donaldson P.T., Underhill J.A., Doherty D.G., Mieli-Vergani G., McFarlane I.G., et al. Human leukocyte antigen A1-B8-DR3-DQ2-DPB1*0401 extended haplotype in autoimmune hepatitis. Hepatology. 1993;18(6):1334–7.

32. Vázquez-García M.N., Aláez C., Olivo A., Debaz H., Pérez-Luque E., Burguete A., et al. MHC class II sequences of susceptibility and protection in Mexicans with autoimmune hepatitis. J Hepatol. 1998;28(6):985–90. DOI: 10.1016/s0168-8278(98)80347-4

33. Oliveira L.C., Porta G., Marin M.L., Bittencourt P.L., Kalil J., Goldberg A.C. Autoimmune hepatitis, HLA and extended haplotypes. Autoimmun Rev. 2011;10(4):189–93. DOI: 10.1016/j.autrev.2010.09.024

34. Terziroli Beretta-Piccoli B., Mieli-Vergani G., Vergani D. HLA, gut microbiome and hepatic autoimmunity. Front Immunol.2022;13:980768. DOI:10.3389/fimmu.2022.980768

35. Kaur N., Minz R.W., Anand S., Saikia B., Aggarwal R., Das A., et al. HLA DRB1 alleles discriminate the manifestation of autoimmune hepatitis as type 1 or type 2 in North Indian population. J Clin Exp Hepatol. 2014;4(1):14–8. DOI: 10.1016/j.jceh.2013.12.002

36. Sheehan N.J. The ramifications of HLA-B27. J R Soc Med. 2004;97(1):10–4. DOI: 10.1177/014107680409700102

37. Reveille J.D. The genetic basis of ankylosing spondylitis. Curr Opin Rheumatol. 2006;18(4):332–41. DOI: 10.1097/01.bor.0000231899.81677.04