Жирные кислоты мембран эритроцитов и сыворотки крови как возможные предикторы развития обострения у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника

Цель исследования: изучить уровни жирных кислот мембран эритроцитов и сыворотки крови у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК), обследованных в динамике, в качестве возможных предикторов обострения заболевания.
Материалы и методы. В динамике в течение 6–12 месяцев обследованы 24 пациента (средний возраст — 38,2 ± 4,4 года) с ВЗК средней и легкой степени тяжести заболевания, из них 10 пациентов — с язвенным колитом, 10 — с болезнью Крона, 4 — с неклассифицируемым колитом: первое обследование — в стадии обострения, второе — в стадии ремиссии. У 48 дополнительно обследованных пациентов с ВЗК в стадии ремиссии (25 пациентов с язвенным колитом, 15 — с болезнью Крона, 8 — с неклассифицируемым колитом) проведен мониторинг течения заболевания в течение последующих 12 месяцев. Группу сравнения составили 53 человека, сопоставимые по возрасту с пациентами основных групп. Исследование состава жирных кислот мембран эритроцитов и сыворотки крови проведено с помощью системы газовой хромато-массспектрометрии на основе трех квадруполей Agilent 7000B («Agilent Technologies Inc.», США).
Результаты. В стадии обострения у пациентов с ВЗК выше суммарное содержание насыщенных жирных кислот (НЖК) в мембранах эритроцитов по сравнению с группой контроля (p = 0,006) и, напротив, ниже содержание ненасыщенных жирных кислот (ННЖК) (p = 0,005), преимущественно за счет полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) (p = 0,026), а именно — омега-6 ПНЖК (p = 0,011). Ремиссия ВЗК ассоциирована с повышением уровня ряда НЖК в сыворотке крови — маргариновой С17:0 (p = 0,024), арахиновой С20:0 — в мембранах эритроцитов и сыворотке (p = 0,0001 и p = 0,019 соответственно); со снижением суммарного содержания мононенасыщенных жирных кислот в мембранах эритроцитов (p = 0,022); повышением суммарной концентрации ПНЖК, как за счет омега-3 ПНЖК (p = 0,0008), так и омега-6 ПНЖК (p = 0,033), в мембранах эритроцитов по сравнению с группой здоровых лиц.
Стадия обострения у пациентов с ВЗК, обследованных в динамике, ассоциирована с более высокими уровнями стеариновой жирной кислоты С18:0 (p = 0,005), отношений НЖК/ННЖК (p = 0,034), НЖК/ПНЖК (p = 0,039) в мембранах эритроцитов, сывороточным уровнем арахиновой жирной кислоты С20:0 (p = 0,008) и, напротив, более низким содержанием ННЖК в мембранах эритроцитов — эйкозапентаеновой С20:5n-3 (p = 0,0023), эйкозадиеновой C20:2n-6 (p = 0,0027), гексадекадиеновой С16:2n-6 (p = 0,006), докозатетраеновой С22:4n-6 (p = 0,008) и альфа-линоленовой С18:3n-3 (p = 0,039).
Комбинированная «панель» жирных кислот, включающая уровни C20:2n-6, C18:0 в мембранах эритроцитов и содержание C20:0 в сыворотке крови, обеспечила AUC 0,683 (95 % ДИ: 0,500–0,844), чувствительность 91,4 % и специфичность 68,3 %.
Уровни жирных кислот С20:5n-3, С20:2n-6, С18:0, С16:2n-6, С22:4n-6, С18:3n-3, соотношений НЖК/ННЖК, НЖК/ПНЖК в мембранах эритроцитов и содержание С20:0 в сыворотке крови, использованные как биомаркеры — предикторы развития обострения у пациентов с ВЗК, находившихся в стадии ремиссии, предсказали развитие обострения ВЗК через 2–4 месяца в случае максимально измененных уровней жирных кислот, через 6–8 месяцев — при умеренно измененных уровнях жирных кислот, сохранение ремиссии в течение 12 месяцев — при минимально измененных уровнях жирных кислот.
Заключение. Жирные кислоты мембран эритроцитов и сыворотки крови следует рассматривать как перспективные маркеры для дальнейших исследований, связанных с диагностикой и предикцией развития обострения при ВЗК.

1. Князев О.В., Шкурко Т.В., Каграманова А.В., Веселов А.В., Никонов Е.Л. Эпидемиология воспалительных заболеваний кишечника. Современное состояние проблемы (обзор литературы). Доказательная гастроэнтерология. 2020;9(2):66–73. DOI: 10.17116/dokgastro2020902166

2. Cushing K., Higgins P.D.R. Management of Crohn disease: A review. JAMA. 2021;325(1):69–80. DOI: 10.1001/jama.2020.18936

3. Liverani E., Scaioli E., Digby R.J., Bellanova M., Belluzzi A. How to predict clinical relapse in inflammatory bowel disease patients. World J Gastroenterol. 2016;22(3):1017–33. DOI: 10.3748/wjg.v22.i3.1017

4. Li M., Tao Y., Sun Y., Wu J., Zhang F., Wen Y., et al. Constructing a prediction model of inflammatory bowel disease recurrence based on factors affecting the quality of life. Front Med (Lausanne). 2023;10:1041505. DOI: 10.3389/fmed.2023.1041505

5. Chen P., Zhou G., Lin J., Li L., Zeng Z., Chen M., et al. Serum biomarkers for inflammatory bowel disease. Front Med (Lausanne). 2020;7:123. DOI: 10.3389/fmed.2020.00123

6. Yan D., Ye S., He Y., Wang S., Xiao Y., Xiang X., et al. Fatty acids and lipid mediators in inflammatory bowel disease: From mechanism to treatment. Front Immunol. 2023;14:1286667. DOI: 10.3389/fimmu.2023.1286667

7. Шелыгин Ю.А., Ивашкин В.Т., Ачкасов С.И., Решетов И.В., Маев И.В., Белоусова Е.А. и др. Клинические рекомендации. Болезнь Крона (К50), взрослые. Колопроктология. 2023;22(3):10–49. DOI: 10.33878/2073-7556-2023-22-3-10-49

8. Российская гастроэнтерологическая ассоциация; Ассоциация колопроктологов России. Язвенный колит. Клинические рекомендации. М., 2020. URL: https://legalacts.ru/doc/klinicheskie-rekomendatsii-iazvennyi-kolit-utv-minzdravom-rossii/

9. Кручинина М.В., Кручинин В.Н., Прудникова Я.И., Громов А.А., Шашков М.В., Соколова А.С. Исследование уровня жирных кислот мембран эритроцитов и сыворотки крови у пациентов с колоректальным раком г. Новосибирска. Успехи молекулярной онкологии. 2018;5(2):50–61. DOI: 10.17650/2313-805X-2018-5-2-50-61

10. Breiman L. Random forests. Machine learning. 2001;45:5–32. DOI: 10.1023/A:1010933404324

11. Clarke E.D., Stanford J., Ferguson J.J.A., Wood L.G., Collins C.E. Red blood cell membrane fatty acid composition, dietary fatty acid intake and diet quality as predictors of inflammation in a group of Australian adults. Nutrients. 2023;15(10):2405. DOI: 10.3390/nu15102405

12. Lechner K., Bock M., von Schacky C., Scherr J., Lorenz E., Lechner B., et al. Trans-fatty acid blood levels of industrial but not natural origin are associated with cardiovascular risk factors in patients with HFpEF: A secondary analysis of the Aldo-DHF trial. Clin Res Cardiol. 2023;112(11):1541–54. DOI: 10.1007/s00392-022-02143-7

13. Кручинина М.В., Светлова И.О., Азгалдян А.В., Осипенко М.Ф., Валуйских Е.Ю., Шашков М.В. и др. Профиль жирных кислот мембран эритроцитов и сыворотки крови у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника в зависимости от стадии заболевания. Современная наука: актуальные проблемы теории и практики. Серия: Естественные и технические науки. 2021;5:161–84. DOI: 10.37882/2223–2966.2021.05.18

14. Rosa Neto J.C., Calder P.C., Curi R., Newsholme P., Sethi J.K., Silveira L.S. The immunometabolic roles of various fatty acids in macrophages and lymphocytes. Int J Mol Sci. 2021;22(16):8460. DOI: 10.3390/ijms22168460

15. Korbecki J., Bajdak-Rusinek K. The effect of palmitic acid on inflammatory response in macrophages: An overview of molecular mechanisms. Inflamm Res. 2019;68(11):915–32. DOI: 10.1007/s00011-019-01273-5

16. Guan S., Jia B., Chao K., Zhu X. Tang J., Li M., et al. UPLC-QTOF-MS-based plasma lipidomic profiling reveals biomarkers for inflammatory bowel disease diagnosis. J Proteome Res. 2020;19(2):600–9. DOI: 10.1021/acs.jproteome.9b00440

17. Gori M., Altomare A., Cocca S., Solida E., Ribolsi M., Carotti S., et al. Palmitic acid affects intestinal epithelial barrier integrity and permeability in vitro. Antioxidants (Basel). 2020;9(5):417. DOI: 10.3390/antiox9050417

18. Bashllari R., Molonia M.S., Muscarà C., Speciale A., Wilde P.J., Saija A., et al. Cyanidin-3-O-glucoside protects intestinal epithelial cells from palmitate-induced lipotoxicity. Arch Physiol Biochem. 2023;129(2):379–86. DOI: 10.1080/13813455.2020.1828480

19. Escoula Q., Bellenger S., Narce M., Bellenger J. Docosahexaenoic and eicosapentaenoic acids prevent altered-Muc2 secretion induced by palmitic acid by alleviating endoplasmic reticulum stress in LS174T goblet cells. Nutrients. 2019;11(9):2179. DOI: 10.3390/nu11092179

20. Wiese D.M., Horst S.N., Brown C.T., Allaman M.M., Hodges M.E., Slaughter J.C., et al. Serum fatty acids are correlated with inflammatory cytokines in ulcerative colitis. PLoS One. 2016;11(5):e0156387. DOI: 10.1371/journal.pone.0156387

21. Matsuzaka T. Role of fatty acid elongase Elovl6 in the regulation of energy metabolism and pathophysiological significance in diabetes. Diabetol Int. 2020;12(1):68–73. DOI: 10.1007/s13340-020-00481-3

22. Valli A., Rodriguez M., Moutsianas L., Fischer R., Fedele V., Huang H.L., et al. Hypoxia induces a lipogenic cancer cell phenotype via HIF1α-dependent and -independent pathways. Oncotarget. 2015;6(4):1920–41. DOI: 10.18632/oncotarget.3058

23. Jergens A.E., Parvinroo S., Kopper J., Wannemuehler M.J. Rules of engagement: Epithelial-microbe interactions and inflammatory bowel disease. Front Med (Lausanne). 2021;8:669913. DOI: 10.3389/fmed.2021.669913

24. Li S., Chen M., Wang Z., Abudourexiti W., Zhang L., Ding C., et al. Ant may well destroy a whole dam: Glycans of colonic mucus barrier disintegrated by gut bacteria. Microbiol Res. 2024;281:127599. DOI: 10.1016/j.micres.2023.127599

25. Smyth M., Lunken G., Jacobson K. Insights into inflammatory bowel disease and effects of dietary fatty acid intake with a focus on polyunsaturated fatty acids using preclinical models. J Can Assoc Gastroenterol. 2023;7(1):104–14. DOI: 10.1093/jcag/gwad058

26. Diab J., Hansen T., Goll R., Stenlund H., Jensen E., Moritz T., et al. Mucosal metabolomic profiling and pathway analysis reveal the metabolic signature of ulcerative colitis. Metabolites. 2019;9(12):291. DOI: 10.3390/metabo9120291

27. Scaioli E., Liverani E., Belluzzi A. The imbalance between n-6/n-3 polyunsaturated fatty acids and inflammatory bowel disease: A comprehensive review and future therapeutic perspectives. Int J Mol Sci. 2017;18(12):2619. DOI: 10.3390/ijms18122619

28. Serhan C.N., Chiang N., Dalli J. New pro-resolving n-3 mediators bridge resolution of infectious inflammation to tissue regeneration. Mol Aspects Med. 2018;64:1–17. DOI: 10.1016/j.mam.2017.08.002

29. Rubbino F., Garlatti V., Garzarelli V., Massimino L., Spanò S., Iadarola P., et al. GPR120 prevents colorectal adenocarcinoma progression by sustaining the mucosal barrier integrity. Sci Rep. 2022;12(1):381. DOI: 10.1038/s41598-021-03787-7

30. Hong S.W., Lee J., Moon S.J., Kwon H., Park S.E., Rhee E.J., et al. Docosahexanoic acid attenuates palmitate-induced apoptosis by autophagy upregulation via GPR120/mTOR axis in insulin-secreting cells. Endocrinol Metab (Seoul). 2024;39(2):353–63. DOI: 10.3803/EnM.2023.1809

31. Rohwer N., Chiu C.Y., Huang D., Smyl C., Rothe M., Rund K.M., et al. Omega-3 fatty acids protect from colitis via an Alox15-derived eicosanoid. FASEB J. 2021;35(4):e21491. DOI: 10.1096/fj.202002340RR

32. Yao J., Lu Y., Zhi M., Hu P., Wu W., Gao X. Dietary n-3 polyunsaturated fatty acids ameliorate Crohn’s disease in rats by modulating the expression of PPAR-γ/NFAT. Mol Med Rep. 2017;16(6):8315–22. DOI: 10.3892/mmr.2017.7673

33. Kim J., Ahn M., Choi Y., Kang T., Kim J., Lee N.H., et al. Alpha-linolenic acid alleviates dextran sulfate sodium-induced ulcerative colitis in mice. Inflammation. 2020;43(5):1876–83. DOI: 10.1007/s10753-020-01260-7

34. Wang X., Yue H., Zhang H., Wan L., Ji S., Geng C. Preventive effects of long-term intake of plant oils with different linoleic acid/alpha-linolenic acid ratios on acute colitis mouse model. Front Nutr. 2022;9:788775. DOI: 10.3389/fnut.2022.788775

35. El Mahdy R.N., Nader M.A., Helal M.G., Abu-Risha S.E., Abdelmageed M.E. Eicosapentaenoic acid mitigates ulcerative colitis-induced by acetic acid through modulation of NF-κB and TGF-β/EGFR signaling pathways. Life Sci. 2023;327:121820. DOI: 10.1016/j.lfs.2023.121820

36. Prossomariti A., Scaioli E., Piazzi G., Fazio C., Bellanova M., Biagi E., et al. Short-term treatment with eicosapentaenoic acid improves inflammation and affects colonic differentiation markers and microbiota in patients with ulcerative colitis. Sci Rep. 2017;7(1):7458. DOI: 10.1038/s41598-017-07992-1

37. Uchiyama K., Nakamura M., Odahara S., Koido S., Katahira K., Shiraishi H., et al. N-3 polyunsaturated fatty acid diet therapy for patients with inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis. 2010;16(10):1696–707. DOI: 10.1002/ibd.21251

38. Diab J., Hansen T., Goll R., Stenlund H., Ahnlund M., Jensen E., et al. Lipidomics in ulcerative colitis reveal alteration in mucosal lipid composition associated with the disease state. Inflamm Bowel Dis. 2019;25(11):1780–7. DOI: 10.1093/ibd/izz098

39. Edwards B.R. Lipid biogeochemistry and modern lipidomic techniques. Ann Rev Mar Sci. 2023;15:485–508. DOI: 10.1146/annurev-marine-040422-094104

40. Tanaka T., Uozumi S., Morito K., Osumi T., Tokumura A. Metabolic conversion of C20 polymethylene-interrupted polyunsaturated fatty acids to essential fatty acids. Lipids. 2014;49(5):423–9. DOI: 10.1007/s11745-014-3896-5

41. Liou Y.A., Innis S.M. Dietary linoleic acid has no effect on arachidonic acid, but increases n-6 eicosadienoic acid, and lowers dihomo-gamma-linolenic and eicosapentaenoic acid in plasma of adult men. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2009;80(4):201–6. DOI: 10.1016/j.plefa.2009.02.003

42. Prada M., Eichelmann F., Wittenbecher C., Kuxhaus O., Schulze M.B. Plasma lipidomic n-6 polyunsaturated fatty acids and type 2 diabetes risk in the EPIC-Potsdam prospective cohort study. Diabetes Care. 2023;46(4):836–44. DOI: 10.2337/dc22-1435

43. Duan J., Song Y., Zhang X., Wang C. Effect of ω-3 polyunsaturated fatty acids-derived bioactive lipids on metabolic disorders. Front Physiol. 2021;12:646491. DOI: 10.3389/fphys.2021.646491

44. Zhao Q., Hu Q., Meng S., Zhang Q., Wang T., Liu C., et al. Metabolic profiling of patients with different idiopathic inflammatory myopathy subtypes reveals potential biomarkers in plasma. Clin Exp Med. 2023;23(7):3417–29. DOI: 10.1007/s10238-023-01073-6

45. Payab M., Tayanloo-Beik A., Falahzadeh K., Mousavi M., Salehi S., Djalalinia S., et al. Metabolomics prospect of obesity and metabolic syndrome; a systematic review. J Diabetes Metab Disord. 2021;21(1):889–917. DOI: 10.1007/s40200-021-00917-w

46. Coltell O., Sorlí J.V., Asensio E.M., Barragán R., González J.I., Giménez-Alba I.M., et al. Genome-wide association study for serum omega-3 and omega-6 polyunsaturated fatty acids: Exploratory analysis of the sex-specific effects and dietary modulation in Mediterranean subjects with metabolic syndrome. Nutrients. 2020;12(2):310. DOI: 10.3390/nu12020310

47. Huang P.C., Cheng H., Su Y.T., Huang M.C., Hsu C.C., Hwang S.J., et al. Interaction among dietary n-3 and n-6 polyunsaturated fatty acid intake, fatty acid desaturase 2 genetic variants, and low-density lipoprotein cholesterol levels in type 2 diabetes patients. J Diabetes Investig. 2023;14(2):297–308. DOI: 10.1111/jdi.13944

48. Chaaba R., Bouaziz A., Ben Amor A., Mnif W., Hammami M., Mehri S. Fatty acid profile and genetic variants of proteins involved in fatty acid metabolism could be considered as disease predictor. Diagnostics (Basel). 2023;13(5):979. DOI: 10.3390/diagnostics13050979

49. Coniglio S., Shumskaya M., Vassiliou E. Unsaturated fatty acids and their immunomodulatory properties. Biology (Basel). 2023;12(2):279. DOI: 10.3390/biology12020279

50. Sitkin S., Pokrotnieks J. Alterations in polyunsaturated fatty acid metabolism and reduced serum eicosadienoic acid level in ulcerative colitis: Is there a place for metabolomic fatty acid biomarkers in IBD? Dig Dis Sci. 2018;63(9):2480–1. DOI: 10.1007/s10620-018-5182-5