Факторы риска и профилактика осложнений со стороны верхних отделов желудочнокишечного тракта, ассоциированных с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов

Цель обзора: представить актуальные данные о частоте и факторах риска осложнений со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), ассоциированных с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), и возможностях профилактики данных осложнений.
Основные положения. Частота развития осложнений со стороны ЖКТ на фоне НПВП составляет 14,7– 30,1 %, при этом максимальный риск отмечается в первые две недели их назначения. Применение селективных ингибиторов циклооксигеназы-2, включая коксибы, ассоциируется с уменьшением риска желудочно-кишечных осложнений. Всем пациентам, которым планируется назначение НПВП, необходима диагностика H. Pylori и эрадикационная терапия при выявлении этой инфекции. Даже у пациентов без факторов риска желудочнокишечных осложнений и при коротких курсах терапии может быть рассмотрен вопрос о назначении коксибов или комбинации НПВП и ингибиторов протонной помпы. Профилактика НПВП-ассоциированных поражений верхних отделов ЖКТ является показанием для назначения омепразола и эзомепразола в соответствии с инструкцией по медицинскому применению. Эзомепразол обладает рядом фармакокинетических преимуществ: большая площадь под фармакокинетической кривой, способность ингибировать CYP4502C19, что обуславливает высокую эффективность терапии у быстрых и ультрабыстрых метаболизаторов. Проведенные клинические исследования эзомепразола для профилактики НПВП-ассоциированных поражений верхних отделов ЖКТ демонстрируют высокую эффективность: например, в рандомизированном исследовании на фоне 3-месячной терапии малыми дозами ацетилсалициловой кислоты риск возникновения язв желудка и двенадцатиперстной кишки в группе эзомепразола был в 7 раз ниже.
Заключение. Оценка факторов риска, коррекция модифицируемых факторов риска, выбор более безопасных НПВП, одновременное назначение ингибиторов протонной помпы, в том числе эзомепразола, позволяют проводить действенную профилактику НПВП-ассоциированных поражений верхних отделов ЖКТ.

1. Журавлева М.В., Кукес В.Г., Прокофьев А.Б., Сереброва С.Ю., Городецкая Г.И., Бердникова Н.Г. Рациональное применение НПВП — баланс эффективности и безопасности (обзор литературы). Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. 2016;6-4:687–96.

2. Прохорович Е.А. Нестероидные противовоспалительные препараты — собрание клонов или содружество ярких индивидуальностей? Взгляд клинического фармаколога. РМЖ. 2020;6:2–9.

3. Каратеев А.Е., Насонов Е.Л., Ивашкин В.Т., Мартынов А.И., Яхно Н.Н., Арутюнов Г.П. и др. Рациональное использование нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации. Научно-практическая ревматология. 2018;56:1–29. DOI: 10.14412/1995-4484-2018-1-29

4. Тарасова Л.В., Башкова И.Б., Бусалаева Е.И. НПВПассоциированные риски у больных с ревматологическими заболеваниями: анализ врачебных назначений. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2019;169(9):11–6. DOI: 10.31146/1682-8658-ecg-169-9-11-16

5. Moore N., Duong M., Gulmez S.E., Blin P., Droz C. Pharmacoepidemiology of non-steroidal anti-inflammatory drugs. Therapie. 2019;74(2):271–7. DOI: 10.1016/j.therap.2018.11.002

6. Ricciotti E., FitzGerald G.A. Prostaglandins and inflammation. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2011;31(5):986–1000. DOI: 10.1161/ATVBAHA.110.207449

7. Довгань Е.В. Клиническая фармакология нестероидных противовоспалительных препаратов: курс — на безопасность. РМЖ. 2017;13:979–85.

8. Каратеев А.Е., Алейникова Т.Л. Эйкозаноиды и воспаление. Современная ревматология. 2016;10(4):73–86. DOI: 10.14412/1996-7012-2016-4-73-86

9. Chen C. COX-2’s new role in inflammation. Nat Chem Biol. 2010;6(6):401–2. DOI: 10.1038/nchembio.375

10. Harizi H. Epigenetic regulations of inflammatory cyclooxygenase-derived prostanoids: Molecular basis and pathophysiological consequences. Mediators Inflamm. 2015;2015:841097. DOI: 10.1155/2015/ 841097

11. Korbecki J., Baranowska-Bosiacka I., Gutowska I., Chlubek D. Cyclooxygenase pathways. Acta Biochim Pol. 2014;61(4):639–49.

12. Шостак Н.А., Клименко А.А., Демидова Н.А., Аничков Д.А. Безопасность селективных нестероидных противовоспалительных препаратов: анализ данных последних лет. Клиницист. 2020;14(1–2):91–9. DOI: 10.17650/1818-8338-2020-14-1-2-91-99

13. Kroon F., Landewé R., Dougados M., van der Heijde D. Continuous NSAID use reverts the effects of inflammation on radiographic progression in patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis. 2012;71(10):1623–9. DOI: 10.1136/annrheumdis-2012-201370

14. Poddubnyy D., Rudwaleit M., Haibel H., Listing J., Märker-Hermann E., Zeidler H., et al. Effect of non-steroidal anti-inflammatory drugs on radiographic spinal progression in patients with axial spondyloarthritis: Results from the German Spondyloarthritis Inception Cohort. Ann Rheum Dis. 2012;71(10):1616–22. DOI: 10.1136/annrheumdis-2011-201252

15. Румянцева Д.Г., Дубинина Т.В., Эрдес Ш.Ф. Влияние частоты приема нестероидных противовоспалительных препаратов на рентгенологическое прогрессирование сакроилиита у пациентов с ранним аксиальным спондилоартритом. Научно-практическая ревматология. 2018;56(3):346–50. DOI: 10.14412/1995-4484-2018-346-350

16. Буралкина Н.А., Каткова А.С., Киселева И.А. Дисменорея: патогенетическое обоснование фармакотерапии. Медицинский совет. 2018;7:23–6. DOI: 10.21518/2079-701X-2018-7-23-26

17. Debski R., Niemiec T., Mazurek M., Debska M. Comparative efficacy and tolerability of drotaverine 80 mg and ibuprofen 400 mg in patients with primary dysmenorrhea — protocol DOROTA. Ginekol. Pol. 2007;78(12):933–8.

18. Marjoribanks J., Ayeleke R.O., Farquhar C., Proctor M. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs for dysmenorrhoea. Cochrane Database Syst Rev. 2015;2015(7):CD001751. DOI: 10.1002/14651858.CD001751.pub3

19. Feng X., Wang X. Comparison of the efficacy and safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs for patients with primary dysmenorrhea: A network meta-analysis. Mol Pain. 2018;14:1744806918770320. DOI: 10.1177/1744806918770320

20. Nie W., Xu P., Hao C., Chen Y, Yin Y., Wang L. Efficacy and safety of over-the-counter analgesics for primary dysmenorrhea: A network meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2020;99(19):e19881. DOI: 10.1097/MD.0000000000019881

21. Mowafi H.A., Elmakarim E.A., Ismail S., Al-Mahdy M., El-Saflan A.E., Elsaid A.S. Intravenous lornoxicam is more effective than paracetamol as a supplemental analgesic after lower abdominal surgery: A randomized controlled trial. World J Surg. 2012;36(9):2039–44. DOI: 10.1007/s00268-012-1649-2

22. Попов В.В., Гильдеева Г.Н., Бутузова Д.В., Ежова Е.А., Белостоцкий А.В., Буланова Н.А. Исследование эффективности и безопасности воспроизведенного препарата лорноксикам у пациентов с острой люмбоишиалгией. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2020;120(5):42–9. DOI: 10.17116/jnevro202012005142

23. Arslan M., Cicek R., Celep B., Yilmaz H., Kalender H.U. Comparison of the analgesic effects of intravenous paracetamol and lornoxicam in postoperative pain following thyroidectomies. Agri. 2011;23(4):160–6. DOI: 10.5505/agri.2011.82788

24. Каратеев А.Е. Терапевтический потенциал эторикоксиба в клинической практике. Современная ревматология. 2020;14(1):108–17. DOI: 10.14412/1996-7012-2020-1-108-117

25. Derry S., Moore R.A. Single dose oral celecoxib for acute postoperative pain in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2013;2013(10):CD004233. DOI: 10.1002/14651858.CD004233.pub4

26. Da Costa B.R., Reichenbach S., Keller N., Nartey L., Wandel S., Jüni P., et al. Effectiveness of non-steroidal anti-inflammatory drugs for the treatment of pain in knee and hip osteoarthritis: A network meta-analysis. Lancet. 2017;390(10090):e21–33. DOI: 10.1016/S0140-6736(17)31744-0

27. Harirforoosh S., Asghar W., Jamali F. Adverse effects of nonsteroidal antiinflammatory drugs: An update of gastrointestinal, cardiovascular and renal complications. J Pharm Pharm Sci. 2013;16(5):821–47. DOI: 10.18433/j3vw2f

28. Chatterjee S., Dureja G.P., Kadhe G., Mane A., Phansalkar A.A., Sawan S., et al. Cross-sectional study for prevalence of non-steroidal anti-inflammatory drug-induced gastrointestinal cardiac and renal complications in India: Interim report. Gastroenterology Res. 2015; 8(3–4):216–21. DOI: 10.14740/gr658w

29. Каратеев А.Е., Погожева Е.Ю., Филатова Е.С., Амирджанова В.Н. Эндоскопическая картина верхних отделов желудочно-кишечного тракта на фоне приема различных нестероидных противовоспалительных препаратов. Клиническая фармакология и терапия. 2018;27(4):40–5.

30. Coxib and traditional NSAID Trialists’ (CNT) Collaboration; Bhala N., Emberson J., Merhi A., Abramson S., Arber N., Baron J.A., et al. Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs: Meta-analyses of individual participant data from randomised trials. Lancet. 2013;382(9894):769–79. DOI: 10.1016/S0140-6736(13)60900-9

31. Bjarnason I., Scarpignato C., Holmgren E., Olszewski M., Rainsford K.D., Lanas A. Mechanisms of damage to the gastrointestinal tract from nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Gastroenterology. 2018;154(3):500–14. DOI: 10.1053/j.gastro.2017.10.049

32. Sostres C., Gargallo C.J., Lanas A. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and upper and lower gastrointestinal mucosal damage. Arthritis Res Ther. 2013;15 Suppl 3:S3. DOI: 10.1186/ar4175

33. Otani K., Tanigawa T., Watanabe T., Shimada S., Nadatani Y., Nagami Y., et al. Microbiota plays a key role in non-steroidal anti-inflammatory drug-induced small intestinal damage. Digestion. 2017;95(1):22–8. DOI: 10.1159/ 000452356

34. Каратеев А.Е., Успенский Ю.П., Пахомова И.Г., Насонов Е.Л. Прием НПВП и патология пищевода: связь с основными симптомами гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, частота развития и факторы риска эрозивного эзофагита. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2008;3:6–11.

35. Castellsague J., Riera-Guardia N., Calingaert B., Varas-Lorenzo C., Fourrier-Reglat A., Nicotra F., et al. Individual NSAIDs and upper gastrointestinal complications: A systematic review and meta-analysis of observational studies (the SOS Project). Drug Saf. 2012;35(12):1127–46. DOI: 10.2165/11633470-000000000-00000

36. Nam Y.H., Bresinger C.M., Bilker W.B., Leonard C.E., Kasner S.E., Grosser T., et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drug choice and adverse outcomes in clopidogrel users: A retrospective cohort study. PLoS One. 2018;13(3):e0193800. DOI: 10.1371/journal.pone.0193800

37. Kriegel W., Korff K., Ehrlich J., Lehnhardt K., Macciocchi A., Moresino C., et al. Double-blind study comparing the long-term efficacy of the COX-2 inhibitor nimesulide and naproxen in patients with osteoarthritis. Int J Clin Pract. 2001;55(8):510–4.

38. Каратеев А.Е., Алексеева Л.И., Братыгина Е.А., Аширова Т.Б. Оценка частоты развития побочных эффектов при длительном применении нимесулида в реальной клинической практике. РМЖ. 2009;17(21):1466–72.

39. Балабанцева А.П., Каратеев А.Е. Частота и клинико-эндоскопические особенности сочетанных НПВП-индуцированных гастроинтестинальных повреждений. Современная ревматология. 2018;12(4):95–100. DOI: 10.14412/1996-7012-2018-4-95-100

40. Silverstein F.E., Faich G., Goldstein J.L., Simon L.S., Pincus T., Whelton A., et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: The CLASS study: A randomized controlled trial. Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study. JAMA. 2000;284(10):1247–55. DOI: 10.1001/jama.284.10.1247

41. Singh G., Fort J.G., Goldstein J.L., Levy R.A., Hanrahan P.S., Bello A.E., et al. Celecoxib versus naproxen and diclofenac in osteoarthritis patients: SUCCESS-I study. Am J Med. 2006;119(3):255–66. DOI: 10.1016/j.amjmed.2005.09.054

42. Cannon C., Curtis S., FitzGerald G., Krum H., Kaur A., Bolognese J.A., et al. Cardiovascular outcomes with etoricoxib and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis in the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) programme: A randomised comparison. Lancet. 2006;368(9549):1771–81. DOI: 10.1016/S0140-6736(06)69666-9

43. Goldstein J., Eisen G., Lewis B., Gralnek I.M. Zlotnick S., Fort J.G. Video capsule endoscopy to prospectively assess small bowel injury with celecoxib, naproxen plus omeprazole, and placebo. Clin Gastroenterol Hepatol. 2005;3(2):133–41. DOI: 10.1016/s1542-3565(04)00619-6

44. Циммерман Я.С. Поражение желудка, индуцированное приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП): НПВП-гастрит или НПВП-гастропатия? Клиническая фармакология и терапия. 2018;27(1):14–21.

45. Scheiman J.M. NSAID-induced gastrointestinal injury a focused update for clinicians. J Clin Gastroenterol. 2016;50(1):5–10. DOI: 10.1097/MCG.0000000000000432

46. Melcarne L., García-Iglesias P., Calvet X. Management of NSAID-associated peptic ulcer disease. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2016;10(6):723–33. DOI: 10.1586/17474124.2016.1142872

47. Kamada T., Satoh K., Itoh T., Ito M., Iwamoto J., Okimoto T., et al. Evidence-based clinical practice guidelines for peptic ulcer disease 2020. J Gastroenterol. 2021;56(4):303–22. DOI: 10.1007/s00535-021-01769-0

48. Tang C.L, Ye F., Liu W., Qian J., Zhang G.X. Eradication of Helicobacter pylori infection reduces the incidence of peptic ulcer disease in patients using nonsteroidal anti-inflammatory drugs: A meta-analysis. Helicobacter. 2012;17(4):286–96. DOI: 10.1111/j.1523-5378.2012.00942.x

49. Chan F.K., To K.F., Wu J.C., Yung M.Y., Leung W.K., Kwok T., et al. Eradication of Helicobacter pylori and risk of peptic ulcers in patients starting long-term treatment with non-steroidal anti-inflammatory drugs: A randomized trial. Lancet. 2002;359(9300):9–13. DOI: 10.1016/s0140-6736(02)07272-0

50. Ивашкин В.Т., Маев И.В., Трухманов А.С., Лапина Т.Л., Сторонова О.А., Зайратьянц О.В. и др. Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2020;30(4): 70–97. DOI: 10.22416/1382-4376-2020-30-4-70-97

51. Ивашкин В.Т., Маев И.В., Шептулин А.А., Лапина Т.Л., Трухманов А.С., Картавенко И.М. и др. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению функциональной диспепсии. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2017;27(1):50–61. DOI: 10.22416/1382-4376-2017-27-1-50-61

52. Tricco A.C., Alateeq A., Tashkandi M., Mamdani M., Al-Omran M., Straus S.E. Histamine H2-receptor antagonists for decreasing gastrointestinal harms in adults using acetylsalicylic acid: Systematic review and meta-analysis. Open Med. 2012;6(3):e109–17.

53. Bell N.J., Burget D., Howden C.W., Wilkinson J., Hunt R.H. Appropriate acid suppression for the management of gastro-oesophageal reflux disease. Digestion. 1992;51 Suppl 1:59–67. DOI: 10.1159/000200917

54. Miwa H., Uedo N., Watari J., Mori Y., Sakurai Y., Takanami Y., et al. Randomised clinical trial: Efficacy and safety of vonoprazan vs. lansoprazole in patients with gastric or duodenal ulcers — results from two phase 3, noninferiority randomised controlled trials. Aliment Pharmacol Ther. 2017;45(2):240–52. DOI: 10.1111/apt.13876

55. Mizokami Y., Oda K., Funao N., Nishimura A., Soen S., Kawai T., et al. Vonoprazan prevents ulcer recurrence during long-term NSAID therapy: Randomised, lansoprazole-controlled non-inferiority and single-blind extension study. Gut. 2018;67(6):1042–51. DOI: 10.1136/gutjnl-2017-314010

56. Koch M. Non-steroidal anti-inflammatory drug gastropathy: Clinical results with misoprostol. Ital J Gastroenterol Hepatol. 1999;31(Suppl 1):S54–62.

57. Bianchi Porro G., Lazzaroni M., Petrillo M., Manzionna G., Montrone F., Caruso I. Prevention of gastroduodenal damage with omeprazole in patients receiving continuous NSAIDs treatment. A double blind placebo controlled study. Ital J Gastroenterol Hepatol. 1998;30(1):43–7.

58. Chan F.K., Wong V.W., Suen B.Y., Wu J.C., Ching J.Y., Hung L.C., et al. Combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and a proton-pump inhibitor for prevention of recurrent ulcer bleeding in patients at very high risk: A double-blind, randomised trial. Lancet. 2007;369(9573):1621–6. DOI: 10.1016/S0140-6736(07)60749-1

59. Agrawal N.M., Campbell D.R., Safdi M.A, Lukasik N.L., Huang B., Haber M.M. Superiority of lansoprazole vs ranitidine in healing nonsteroidal anti-inflammatory drug-associated gastric ulcers: Results of a double-blind, randomized, multicenter study. NSAID-Associated Gastric Ulcer Study Group. Arch Intern Med. 2000;160(10):1455–61. DOI: 10.1001/archinte.160.10.1455

60. Hawkey C.J., Karrasch J.A., Szczepañski L., Walker D.G., Barkun A., Swannell A.J., et al. Omeprazole compared with misoprostol for ulcers associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs. Omeprazole versus Misoprostol for NSAID-induced Ulcer Management (OMNIUM) Study Group. N Engl J Med. 1998;338(11):727–34. DOI: 10.1056/NEJM199803123381105

61. Abe K., Irie K., Nakanishi H., Suzuki H., Fujiyoshi Y. Crystal structures of the gastric proton pump. Nature. 2018;556(7700):214–8. DOI: 10.1038/s41586-018-0003-8

62. Тихонов С.В., Карева Е.Н., Сереброва С.Ю., Василенко Г.Ф., Васильева М.К., Махортова С.А., и др. Новые достижения фармакологии для практической медицины при профилактике и терапии кислотозависимых заболеваний. Медицинский совет. 2023;17(8):33–40. DOI: 10.21518/ms2023-133

63. Аблесимов Н.Е. Синопсис химии: Справочно-учебное пособие по общей химии. Хабаровск: Изд-во ДВГУПС, 2005.

64. Andersson T., Hassan-Alin M., Hasselgren G., Röhss K., Weidolf L. Pharmacokinetic studies with esomeprazole, the (S)-isomer of omeprazole. Clin Pharmacokinet. 2001;40(6):411–26. DOI: 10.2165/00003088-200140060-00003

65. Kaartinen T.J.K., Tornio A., Tapaninen T., Launiainen T., Isoherranen N., Niemi M., et al. Effect of highdose esomeprazole on CYP1A2, CYP2C19, and CYP3A4 activities in humans: Evidence for substantial and long-lasting inhibition of CYP2C19. Clin Pharmacol Ther. 2020;108(6):1254–64. DOI: 10.1002/cpt.1949

66. Бакулина Н.В., Маев И.В., Савилова И.В., Бакулин И.Г., Ильчишина Т.А., Загородникова К.А. и др. Эффективность эрадикации Helicobacter pylori в зависимости от генетического полиморфизма CYP2C19, MDR1 и IL-1β. Терапевтический архив. 2019;91(8):34–40. DOI: 10.26442/00403660.2019.08.000380

67. Lima J.J., Thomas C.D., Barbarino J., Desta Z., Van Driest S.L., El Rouby N., et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) guideline for CYP2C19 and proton pump inhibitor dosing. Clin Pharmacol Ther. 2021;109(6):1417–23. DOI: 10.1002/cpt.2015

68. Scheiman J.M., Yeomans N.D., Talley N.J., Vakil N., Chan F.K., Tulassay Z., et al. Prevention of ulcers by esomeprazole in at-risk patients using non-selective NSAIDs and Cox-2 inhibitors.Am J Gastroenterol.2006;101(4):701–10. DOI: 10.1111/j.1572-0241.2006.00499.x

69. Scheiman J.M., Herlitz J., Veldhuyzen van Zanten S.J., Lanas A., Agewall S., Nauclér E.C., et al. Esomeprazole for prevention and resolution of upper gastrointestinal symptoms in patients treated with low-dose acetylsalicylic acid for cardiovascular protection: The OBERON trial. J Cardiovasc Pharmacol. 2013;61(3):250–7. DOI: 10.1097/FJC.0b013e31827cb626

70. Chan F.K., Wong V.W., Suen B.Y., Wu J.C., Ching J.Y., Hung L.C., et al. Combination of a cyclo-oxygenase-2 inhibitor and a proton-pump inhibitor for prevention of recurrent ulcer bleeding in patients at very high risk: A double blind, randomized trial. Lancet. 2007;369(9573):1621–6. DOI: 10.1016/S0140-6736(07)60749-1

71. Инструкция к препарату Нексиум®. URL: https://www.rlsnet.ru/drugs/neksium-20051

72. Targownik L.E., Fisher D.A., Saini S.D. AGA clinical practice update on de-prescribing of proton pump inhibitors: Expert review. Gastroenterology. 2022;162(4):1334–42. DOI: 10.1053/j.gastro.2021.12.247

73. Katz P.O., Dunbar K.B., Schnoll-Sussman F.H., Greer K.B., Yadlapati R., Spechler S.J. ACG clinical guideline for the diagnosis and management of gastroesophageal reflux disease. Am J Gastroenterol. 2022;117(1):27–56. DOI: 10.14309/ajg.0000000000001538

74. Galmiche J.P., Hatlebakk J., Attwood S., Ell C., Fiocca R., Eklund S., et al.; LOTUS Trial Collaborators. Laparoscopic antireflux surgery vs esomeprazole treatment for chronic GERD: The LOTUS randomized clinical trial. JAMA. 2011;305(19):1969–77. DOI: 10.1001/jama.2011.626