Цитопротекция слизистой оболочки желудка и эрадикационная терапия инфекции Helicobacter pylori: точки сопряжения

Цель: представить данные об основных компонентах защиты слизистой оболочки желудка и возможностях эрадикации H. pylori и цитопротективной фармакотерапии для ее восстановления.

Основные положения. Различные компоненты системы защиты соотносятся с предэпителиальным, эпителиальным и постэпителиальным уровнями в соответствии со структурной организацией слизистой оболочки желудка. Колонизация H. pylori слизистой оболочки желудка, развитие острого и хронического гастрита возможны благодаря целому ряду факторов, к которым относится форма бактерии, наличие факторов вирулентности (CagA, VacA, OipA), белков адгезии (ВabA, SabA). H. pylori оказывает негативное воздействие на все уровни защиты гастродуоденальной слизистой оболочки, например, влияет на секрецию муцинов, нарушает функционирование белков плотных контактов. Эрадикация инфекции H. pylori нивелирует его негативные эффекты. Повышение эффективности эрадикационной терапии H. pylori достигается включением в схемы терапии ребамипида. В Российской Федерации эффективность эрадикации при добавлении ребамипида к лечению составила 90,38 % по сравнению с 81,68 % без ребамипида. Включение ребамипида в схему лечения при назначении стандартной тройной терапии с висмутом трикалия дицитратом позволяет достичь показателей успешной эрадикации более 95 %. Цитопротективные свойства ребамипида обусловлены повышением синтеза эндогенных простагландинов, муцинов, содержащих О-гликаны, уменьшением окислительного стресса и воспаления.

Заключение. Эрадикация инфекции H. pylori способствует восстановлению защитных свойств слизистой оболочки желудка. Ребамипид при включении в схемы эрадикационной терапии H. pylori повышает ее эффективность. Цитопротективные эффекты ребамипида позволяют назначать его при постэрадикационном гастрите на длительный срок.

1. Chen Y.C., Malfertheiner P., Yu H.T., Kuo C.L., Chang Y.Y., Meng F.T., et al. Global prevalence of Helicobacter pylori infection and incidence of gastric cancer between 1980 and 2022. Gastroenterology. 2024;166(4):605–19. DOI:10.1053/j.gastro.2023.12.022

2. Bordin D., Morozov S., Plavnik R., Bakulina N., Voynovan I., Skibo I., et al. Helicobacter pylori infection prevalence in ambulatory settings in 2017–2019in Russia: The data of real-world national multicenter trial. Helicobacter. 2022;27(5):e12924.DOI:10.1111/hel.12924

3. Ивашкин В.Т., Лапина Т.Л., Маев И.В., Драпкина О.М., Козлов Р.С., Шептулин А.А. и др. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации, Научного сообщества по содействию клиническому изучению микробиома человека, Российского общества профилактики неинфекционных заболеваний, Межрегиональной ассоциации по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии по диагностике и лечению H. pylori у взрослых. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2022;32(6):72–93. DOI: 10.22416/1382-4376-2022-32-6-72-93

4. Reshetnyak V.I., Reshetnyak T.M. Significance of dormant forms of Helicobacter pylori in ulcerogenesis. World J Gastroenterol. 2017;23(27):4867–78. DOI: 10.3748/wjg.v23.i27.4867

5. Can F., Karahan C., Dolapci I., Demirbilek M., Tekeli A., Arslan H. Urease activity and urea gene sequencing of coccoid forms of H. pylori induced by different factors. Curr Microbiol. 2008;56(2):150–5. DOI: 10.1007/s00284-007-9047-y

6. Baj J., Forma A., Sitarz M., Portincasa P., Garruti G., Krasowska D., et al. Helicobacter pylori virulence factors — mechanisms of bacterial pathogenicity in the gastric microenvironment. Cells. 2020;10(1):27. DOI: 10.3390/cells10010027

7. Rad R., Gerhard M., Lang R., Schöniger M., Rösch T., Schepp W., et al. The Helicobacter pylori blood group antigen-binding adhesin facilitates bacterial colonization and augments a nonspecific immune response. J Immunol. 2002;168(6):3033–41. DOI: 10.4049/jimmunol.168.6.3033

8. Lindén S., Nordman H., Hedenbro J., Hurtig M., Borén T., Carlstedt I.Strain- and blood group-dependent binding of Helicobacter pylori to human gastric MUC5AC glycoforms. Gastroenterology. 2002;123(6):1923–30. DOI: 10.1053/gast.2002.37076

9. Yamaoka Y. Increasing evidence of the role of Helicobacter pylori SabA in the pathogenesis of gastroduodenal disease. J Infect Dev Ctries. 2008;2(3):174–81. DOI:10.3855/jidc.259

10. Kato S., Osaki T., Kamiya S., Zhang X.S., Blaser M.J. Helicobacter pylori SabA gene is associated with iron deficiency anemia in childhood and adolescence. PLoS One. 2017;12(8):e0184046. DOI: 10.1371/journal.pone.0184046

11. Edwards N.J., Monteiro M.A., Faller G., Walsh E.J., Moran A.P., Roberts I.S., et al. Lewis X structures in the O antigen side-chain promote adhesion of Helicobacter pylori to the gastric epithelium. Mol Microbiol. 2000;35(6):1530–9. DOI:10.1046/j.1365-2958.2000.01823.x

12. Ferreira R.M., Pinto-Ribeiro I., Wen X., Marcos-Pinto R., Dinis-Ribeiro M., Carneiro F., et al. Helicobacter pylori cag A promoter region sequences influence Cag A expression and interleukin 8 secretion. J Infect Dis. 2015;213(4):669–73.DOI:10.1093/infdis/jiv467

13. Eskandari-Nasab E., Sepanjnia A., Moghadampour M., Hadadi-Fishani M., Rezaeifar A., Asadi-Saghandi A., et al. Circulating levels of interleukin (IL)-12 and IL-13 in Helicobacter pylori-infected patients, and their associations with bacterial Cag A and Vac A virulence factors. Scand J Infect Dis. 2012;45(5):342–9. DOI:10.3109/00365548.2012.737930

14. Bergé C., Terradot L. Structural insights into Helicobacter pylori Cag protein interactions with host cell factors. In: Current topics in microbiology and immunology molecular pathogenesis and signal transduction by Helicobacter pylori. Springer; Cham, Switzerland; 2017:129–47.

15. Choi S.I., Yoon C., Park M.R., Lee D., Kook M.-C., Lin J.-X., et al. CDX1 expression induced by Cag A-expressing Helicobacter pylori promotes gastric tumorigenesis. Mol Cancer Res. 2019;17(11):2169–83. DOI:10.1158/1541-7786.MCR-19-0181

16. Lang B.J., Gorrell R.J., Tafreshi M., Hatakeyama M., Kwok T., Price J.T. The Helicobacter pylori cytotoxin Cag A is essential for suppressing host heat shock protein expression. Cell Stress Chaperones. 2016;21(3):523–33. DOI:10.1007/s12192-016-0680-x

17. Wang D., Li Q., Gong Y., Yuan Y. The association between vacA or cagA status and eradication outcome of Helicobacter pylori infection: A meta-analysis. PLoS One. 2017;12(5):e0177455. DOI: 10.1371/journal.pone.0177455

18. Kobayashi M., Lee H., Nakayama J., Fukuda M. Roles of gastric mucin-type O-glycans in the pathogenesis of Helicobacter pylori infection. Glycobiology. 2009;19(5):453–61. DOI:10.1093/glycob/cwp004

19. Keikha M., Ali-Hassanzadeh M., Karbalaei M. Association of Helicobacter pylori vac A genotypes and peptic ulcer in Iranian population: A systematic review and meta-analysis. BMC Gastroenterol. 2020;20(1):266. DOI: 10.1186/s12876-020-01406-9

20. Román-Román A., Martínez-Carrillo D.N., Atrisco-Morales J., Azúcar-Heziquio J.C., Cuevas-Caballero A.S., Castañón-Sánchez C.A., et al. Helicobacter pylori vac A s1m1 genotype but not cag A or babA2 increase the risk of ulcer and gastric cancer in patients from Southern Mexico. Gut Pathog. 2017;9:18. DOI: 10.1186/s13099-017-0167-z

21. Abdullah M., Greenfield L.K., Bronte-Tinkew D., Capurro M.I., Rizzuti D., Jones N.L. Vac A promotes Cag A accumulation in gastric epithelial cells during Helicobacter pylori infection. Sci Rep. 2019;9(1):38. DOI: 10.1038/s41598-018-37095-4

22. Bridge D.R., Merrell D.S. Polymorphism in the Helicobacter pylori Cag A and Vac A toxins and disease. Gut Microb. 2013;4(2):101–17. DOI: 10.4161/gmic.23797

23. Zambon C.-F. Helicobacter pylori babA2, cag A, and s1 vac A genes work synergistically in causing intestinal metaplasia. J Clin Pathol. 2003;56(4):287–91. DOI: 10.1136/jcp.56.4.287

24. Yamaoka Y., Kwon D.H., Graham D.Y. A M(r) 34,000 proinflammatory outer membrane protein (oip A) of Helicobacter pylori. Proc Natl Acad Sci U S A. 2000;97(13):7533–8.DOI:10.1073/pnas.130079797

25. Zhao Q., Yin W., Zhao R., Wang Y., Song C., Wang H., et al. Outer inflammatory protein of Helicobacter pylori impacts IL-8 expression, adherence, cell apoptosis and cell cycle of gastric cells independent of its copy number. Med Microbiol Immunol. 2020;209(5):621–30. DOI: 10.1007/s00430-020-00688-w

26. Al-Maleki A.R., Loke M.F., Lui S.Y., Ramli N.S.K., Khosravi Y., Ng C.G., et al. Helicobacter pylori outer inflammatory protein A (Oip A)suppresses apoptosis of AGS gastric cells in vitro. Cell Microbiol. 2017;19(12):e12771. DOI: 10.1111/cmi.12771

27. Sallas M.L., Santos M.P.D., Orcini W.A., David É.B., Peruquetti R.L., Payão S.L.M., et al. Status (on/off) of oipA gene: Their associations with gastritis and gastric cancer and geographic origins. Arch Microbiol. 2018;201(1):93–7. DOI: 10.1007/s00203-018-1580-5

28. Mohideen F.I., Mahal L.K. Infection and the glycome — new insights into host response. ACS Infect Dis. 2024;10(8):2540–50. DOI: 10.1021/acsinfecdis.4c00315

29. Lee H., Kobayashi M., Wang P., Nakayama J., Seeberger P.H., Fukuda M. Expression cloning of cholesterol α-glucosyltransferase, a unique enzyme that can be inhibited by natural antibiotic gastric mucin O-glycans, from Helicobacter pylori. Biochem Biophys Res Commun. 2006;349(4):1235–41. DOI: 10.1016/j.bbrc.2006.08.145

30. Lee H., Wang P., Hoshino H., Ito Y., Kobayashi M., Nakayama J., et al. α1,4GlcNAc-capped mucin-type O-glycan inhibits cholesterol α-glucosyltransferase from Helicobacter pylori and suppresses H. pylori growth. Glycobiology. 2008;18(7):549–58. DOI: 10.1093/glycob/cwn037

31. Reis C.A., David L., Correa P., Carneiro F., de Bolós C., Garcia E., et al. Intestinal metaplasia of human stomach displays distinct patterns of mucin (MUC1, MUC2, MUC5AC, and MUC6) expression. Cancer Res. 1999;59(5):1003–7.

32. Pinto-de-Sousa J., David L., Reis C.A., Gomes R., Silva L., Pimenta A. Mucins MUC1, MUC2, MUC5AC and MUC6 expression in the evaluation of differentiation and clinico-biological behaviour of gastric carcinoma. Virchows Arch. 2002;440(3):304–10. DOI: 10.1007/s00428-001-0548-y

33. Utsunomiya T., Yonezawa S., Sakamoto H., Kitamura H., Hokita S., Aiko T., et al. Expression of MUC1 and MUC2 mucins in gastric carcinomas: Its relationship with the prognosis of the patients. Clin Cancer Res. 1998;4(11):2605–14.

34. Kufe D.W. MUC1-Concoprotein as a target in breast cancer: Activation of signaling pathways and therapeutic approaches. Oncogene. 2013;32(9):1073–81. DOI: 10.1038/onc.2012.158

35. Niv Y., Banić M. Gastric barrier function and toxic damage. Dig Dis. 2014;32(3):235–42. DOI: 10.1159/000357855

36. Morozov V., Borkowski J., Hanisch F.G. The double face of mucin-type O-glycans in lectin-mediated infection and immunity. Molecules. 2018;23(5):1151. DOI: 10.3390/molecules23051151

37. Hanisch F.-G., Bonar D., Schloerer N., Schroten H. Human trefoil factor2 is a lectin that binds α-GlcNAc-capped mucin glycans with antibiotic activity against Helicobacter pylori. J Biol Chem. 2014;289(40):27363–75. DOI: 10.1074/jbc.M114.597757

38. Playford R.J., Marchbank T., Chinery R., Evison R., Pignatelli M., Boulton R.A., et al. Human spasmolytic polypeptide is a cytoprotective agent that stimulates cell migration. Gastroenterology. 1995;108(1):108–16. DOI: 10.1016/0016-5085(95)90014-4

39. Fox J.G., Rogers A.B., Whary M.T., Ge Z., Ohtani M., Jones E.K., et al. Accelerated progression of gastritis to dysplasia in the pyloric antrum of TFF2 -/- C57BL6 x Sv129 Helicobacter pylori-infected mice. Am J Pathol. 2007;171(5):1520–8. DOI: 10.2353/ajpath.2007.070249

40. Lu Y., Jing J., Sun L., Gong Y., Chen M., Wang Z., et al. Expression of claudin-11, -23 in different gastric tissues and its relationship with the risk and prognosis of gastric cancer. PLoS One. 2017;12(3):e0174476. DOI: 10.1371/journal.pone.0174476

41. Khazaaleh S., Alomari M., Rashid M.U., Castaneda D., Castro F.J. Gastric intestinal metaplasia and gastric cancer prevention: Watchful waiting. Cleve Clin J Med. 2024;91(1):33–9. DOI: 10.3949/ccjm.91a.23015

42. Zhang Y., Zhang J., Xia Y., Sun J. Bacterial translocation and barrier dysfunction enhance colonic tumorigenesis. Neoplasia. 2023;35:100847. DOI: 10.1016/j.neo.2022.100847

43. Iijima K., Ichikawa T., Okada S. Rebamipide, a cytoprotective drug, in creases gastric mucus secretion in human: Evaluations with endoscopic gastrin test. Dig Dis Sci. 2009;54(7):1500–7.DOI:10.1007/s10620-008-0507-4

44. Ishihara K., Komuro Y., Nishiyama N., Yamasaki K., Hotta K. Effect of rebamipide on mucus secretion by endogenous prostaglandin-independent mechanism in rat gastric mucosa. Arzneimittelforschung. 1992;42(12):1462–6.

45. Suetsugu H., Ishihara S., Moriyama N., Kazumori H., Adachi K., Fukuda R., et al. Effect of rebamipide on prostaglandinEP4 receptor gene expression in rat gastric mucosa. J Lab Clin Med. 2000;136(1):50–7. DOI: 10.1067/mlc.2000.107303

46. He Q., Liu M., Rong Z., Liang H., Xu X., Sun S., et al. Rebamipide attenuates alcohol-induced gastric epithelial cell injury by inhibiting endoplasmic reticulum stress and activating autophagy-related proteins. Eur J Pharmacol. 2022;922:174891. DOI: 10.1016/j.ejphar.2022.174891

47. Hayashi S., Sugiyama T., Amano K., Isogai H., Isogai E., Aihara M., et al. Effect of rebamipide, a novel antiulcer agent, on Helicobacter pylori adhesion to gastric epithelial cells. Antimicrob Agents Chemother. 1998;42(8):1895–9.DOI:10.1128/AAC.42.8.1895

48. Han B.G., Kim H.S., Rhee K.H., Han H.S., Chung M.H. Effects of rebamipide on gastric cell damage by Helicobacter pylori-stimulated human neutrophils. Pharmacol Res. 1995;32(4):201–7. DOI: 10.1016/s1043-6618(05)80023-4

49. Lee K.H., Kim J.Y., Kim W.K., Shin D.H., Choi K.U., Kim D.W., et al. Protective effect of rebamipide against Helicobacter pylori-CagA-induced effects on gastric epithelial cells. Dig Dis Sci. 2011;56(2):441–8. DOI: 10.1007/s10620-010-1299-x

50. Kang D.W., Noh Y.N., Hwang W.C., Choi KY., Min do S. Rebamipide attenuates Helicobacter pylori Cag A-induced self-renewal capacity viamodulation of β-catenin signaling axis in gastric cancer-initiating cells. Biochem Pharmacol. 2016;113:36–44. DOI: 10.1016/j.bcp.2016.06.003

51. Tsukamoto H., Mizoshita T., Katano T., Hayashi N., Ozeki K., Ebi M., et al. Preventive effect of rebamipideon N-methyl-N′-nitro-N-nitrosoguanidine-induced gastric carcinogenesis in rats. Exp Toxicol Pathol. 2015;67(3):271–7. DOI:10.1016/j.etp.2015.01.003

52. Kang D.W., Min G., Park D.Y., Hong K.W., Min D.S. Rebamipide-induced down-regulation of phospholipase D inhibits inflammation and proliferation in gastric cancer cells. Exp Mol Med. 2010;42(8):555–64. DOI:10.3858/emm.2010.42.8.056

53. Маев И.В., Казюлин А.Н. Новые возможности профилактики рака желудка. Терапевтический архив. 2017;89(4):101–9.

54. Seo G.H., Lee H. Chemopreventive effect of rebamipide against gastric cancer in patients who undergo endoscopic resection for early gastric neoplasms: A nationwide claims study. Digestion. 2019;100(4):221–8. DOI:10.1159/000495288

55. Han X., Jiang K., Wang B., Zhou L., Chen X., Li S. Effect of rebamipide on the premalignant progression of chronic gastritis: A randomized controlled study. Clin Drug Investig. 2015;35(10):665–73. DOI: 10.1007/s40261-015-0329-z

56. Ивашкин В.Т., Маев И.В., Лапина Т.Л., Федоров Е.Д., Шептулин А.А., Трухманов А.С. и др. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации и ассоциации «Эндоскопическое общество РЭНДО» по диагностике и лечению гастрита, дуоденита. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2021;31(4):70–99. DOI: 10.22416/1382-4376-2021-31-4-70-99

57. Nishizawa T., Nishizawa Y., Yahagi N., Kanai T., Takahashi M., Suzuki H. Effect of supplementation with rebamipide for Helicobacter pylori eradication therapy: A systematic review and meta-analysis. J Gastroenterol Hepatol. 2014;29(4):20–4. DOI: 10.1111/jgh.12769

58. Andreev D.N., Maev I.V., Dicheva D.T. Efficiency of the inclusion of rebamipide in the eradication therapy for Helicobacter pylori infection: Meta-analysis of randomized controlled studies. J Clin Med. 2019;8(9):1498. DOI: 10.3390/jcm8091498

59. Андреев Д.Н., Маев И.В., Бордин Д.С., Лямина С.В., Дичева Д.Т., Фоменко А.К. и др. Эффективность включения ребамипида в схемы эрадикационной терапии инфекции Helicobacter pylori в России: метаанализ контролируемых исследований. Consilium Medicum. 2022;24(5):333–8. DOI: 10.26442/20751753.2022.5.201863

60. Ивашкин В.Т., Маев И.В., Лапина Т.Л., Кучерявый Ю.А., Абдулхаков С.Р., Алексеева О.П. и др. H. pylori-ассоциированный, постэрадикационный и негеликобактерный гастриты: алгоритм диагностикии лечения (обзор литературы и резолюция Совета экспертов Российской гастроэнтерологической ассоциации). Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2024;34(3):7–23. 10.22416/1382-4376-2024-34-3-7-23

61. Bordin D.S., Abdulkhakov S.R., Andreev D.N., Voynovan I.N., Bakulin I.G., Bakulina N.V., et al. Effectiveness of rebamipide-containing first-line empirical eradication therapy in Russia: Results from the European Registry on Helicobacter pylori management (Hp-EuReg). In: European Helicobacter and Microbiota Study Group (EHMSG). Abstracts. Microb Health Dis. 2024;6:e1023. DOI: 10.26355/mhd_20249_1023

62. Hahm K.B., Lee K.J., Kim Y.S., Kim J.H., Cho S.W., Yim H., et al. Quantitative and qualitative usefulness of rebamipide in eradication regimen of Helicobacter pylori. Dig Dis Sci. 1998;43(9 Suppl):192S–7S.

63. Nishizawa T., Nishizawa Y., Yahagi N., Kanai T., Takahashi M., Suzuki H. Effect of supplementation with rebamipide for Helicobacter pylori eradication therapy: A systematic review and meta-analysis. J Gastroenterol Hepatol. 2014;29(Suppl 4):20–4. DOI: 10.1111/jgh.12769

64. Terano A., Arakawa T., Sugiyama T., Suzuki H., Joh T., Yoshikawa T., et al.; Rebamipide Clinical Study Group. Rebamipide, a gastro-protective and antiinflammatory drug, promotes gastric ulcer healing following eradication therapy for Helicobacter pylori in a Japanese population: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Gastroenterol. 2007;42(8):690–3. DOI: 10.1007/s00535-007-2076-2

65. Лапина Т.Л., Тертычный А.С., Насретдинова Э.Р., Картавенко И.М., Параскевова А.В., Юрьева Е.Ю. и др. Итоги длительного наблюдения больных хроническим гастритом после эрадикации инфекции H. pylori. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.2015;25(4):101–8.

66. Лапина Т.Л., Ивашкин В.Т. Ребамипид при хроническом гастрите: эрадикационная терапия H. pylori и восстановление барьерной функции слизистой оболочки желудка. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2023;33(6):81–7. DOI: 10.22416/1382-4376-2023-33-6-81-87

67. Ливзан М.А., Мозговой С.И., Кононов А.В. Гастрит после эрадикации Helicobacter pylori — простые следы или серьезные последствия? Лечащий врач. 2011;7:14–31.

68. Кононов А.В., Мозговой С.И., Ливзан М.А., Предвечная И.К., Новикова Л.Д. Морфология поверхностного и атрофического гастрита при эрадикации Helicobacter pylori. Архив патологии. 2005;67(3):17–21.

69. Haruma K., Ito M., Kido S., Manabe N., Kitadai Y., Sumii M., et al.Long-term rebamipide therapy improves Helicobacter pylori-associated chronic gastritis. Dig Dis Sci. 2002;47(4):862–7. DOI: 10.1023/a:1014716822702

70. Kamada T., Sato M., Tokutomi T., Watanabe T., Murao T., Matsumoto H., et al. Rebamipide improves chronic inflammation in the lesser curvature of the corpus after Helicobacter pylori eradication: A multicenter study. Biomed Res Int. 2015;2015:865146. DOI: 10.1155/2015/865146

71. Мартынов А.И., Шептулин А.А., Маев И.В., Казюлин А.Н., Каратеев А.Е., Мелехов А.В. и др. Новые возможности цитопротекции в лечении и профилактике заболеваний желудка и кишечника (резолюция Экспертного совета и обзор литературы). Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2020;30(2):7–14. 10.22416/1382-4376-2020-30-2-7-14

72. Ивашкин В.Т., Маев И.В., Лапина Т.Л., Шептулин А.А., Трухманов А.С., Баранская Е.К. и др. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2018;28(1):55–70. DOI: 10.22416/1382-4376-2018-28-1-55-70