Отношение нейтрофилов к лимфоцитам как микробиота-зависимый показатель иммунной дисфункции и фактор долгосрочного прогноза у больных циррозом печени

Цель: оценить отношение нейтрофилов к лимфоцитам как микробиота-зависимый показатель иммунной дисфункции и фактор долгосрочного прогноза у больных циррозом печени.
Материалы и методы. В проспективное исследование были включены 47 пациентов с циррозом печени. Кишечная микробиота изучена с помощью секвенирования гена 16S рРНК. Долгосрочный прогноз для жизни был оценен в течение периода наблюдения длительностью 4 года, среднесрочный — 1 год.
Результаты. За 4-летний период наблюдения из 47 пациентов, включенных в исследование, умерли 15 пациентов, в том числе 6 в течение первого года. У умерших пациентов отношение нейтрофилов к лимфоцитам было выше, чем у выживших. Это было справедливо как в отношении долгосрочного, так и в отношении среднесрочного прогноза (р = 0,021 и р = 0,048 соответственно). При проведении многофакторного регрессионного анализа высокие цифры отношения нейтрофилов к лимфоцитам и низкий уровень альбумина в крови были независимыми предикторами летального исхода при оценке долго- и среднесрочного прогноза. Отношение нейтрофилов к лимфоцитам обратно коррелировало с содержанием в кишечной микробиоте Roseburia, Alistipes, Rikkenellaceae, Parabacteroides, Robinsoniella, Paraprevotella, Odoribacter и прямо коррелировало с совокупным уровнем бактерий, которые образуют этанол. Значение отношения нейтрофилов к лимфоцитам значимо не различалось между пациентами, принимавшими и не принимавшими глюкокортикостероиды.
Выводы. Отношение нейтрофилов к лимфоцитам коррелирует с содержанием в кишечной микробиоте про- и противовоспалительных таксонов, а также является независимым фактором, определяющим средне- и долгосрочный прогноз у пациентов с циррозом печени.

1. Jalan R., Fernandez J., Wiest R., Schnabl B., Moreau R., Angeli P., et al. Bacterial infections in cirrhosis: A position statement based on the EASL Special Conference. J Hepatol. 2013;60(6):1310–24. DOI: 10.1016/j.jhep.2014.01.024

2. Bhat T., Teli S., Rijal J., Bhat H., Raza M., Khoueiry G., et al. Neutrophil to lymphocyte ratio and cardiovascular diseases: A review. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2013;11(1):55–9. DOI: 10.1586/erc.12.159

3. Absenger G., Szkandera J., Pichler M., Stotz M., Arminger F., Weissmueller M., et al. A derived neutrophil to lymphocyte ratio predicts clinical outcome in stage II and III colon cancer patients. Br J Cancer. 2013;109(2):395–400. DOI: 10.1038/bjc.2013.346

4. Луньков В.Д., Маевская М.В., Цветаева Е.К., Мендез А.Г., Жаркова М.С., Ткаченко П.Е. и др. Отношение нейтрофилов к лимфоцитам как предиктор неблагоприятного исхода у пациентов с декомпенсированным циррозом печени. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2019;29(1):47–61. DOI: 10.22416/1382-4376-2019-1-47-61

5. Almeida A., Mitchell A.L., Boland M., Forster S.C., Gloor G.B., Tarkowska A., et al. A new genomic blueprint of the human gut microbiota. Nature. 2019;568(7753):499–504. DOI: 10.1038/s41586-019-0965-1

6. Kåhrström C.T., Pariente N., Weiss U. Intestinal microbiota in health and disease. Nature. 2016;535(7610):47. DOI: 10.1038/535047a

7. Chen Y., Yang F., Lu H., Wang B., Chen Y., Lei D., et al. Characterization of fecal microbial communities in patients with liver cirrhosis. Hepatology. 2011;54(2):562–72. DOI: 10.1002/hep.24423

8. Bajaj J.S., Heuman D.M., Hylemon P.B., Sanyal A.J., White M.B., Monteith P., et al. Altered profile of human gut microbiome is associated with cirrhosis and its complications. J Hepatol. 2014;60(5):940–7. DOI: 10.1016/j.jhep.2013.12.019

9. Kakiyama G., Pandak W.M., Gillevet P.M., Hylemon P.B., Heuman D.M., Daita K., et al. Modulation of the fecal bile acid profile by gut microbiota in cirrhosis. J Hepatol. 2013;58(5):949–55. DOI: 10.1016/j.jhep.2013.01.003

10. Maslennikov R., Ivashkin V., Efremova I., Alieva A., Kashuh E., Tsvetaeva E., et al. Gut dysbiosis is associated with poorer long-term prognosis in cirrhosis. World J Hepatol. 2021;13(5):557–70. DOI: 10.4254/wjh.v13.i5.557

11. Жаркова М.С., Маевская М.В., Ивашкин В.Т. Влияние синдрома избыточного бактериального роста и бактериальной транслокации на течение заболевания у больных циррозом печени. Российский журнал гастроэнтерологии гепатологии колопроктологии. 2012;22(5):56–63.

12. Масленников Р.В., Татаркина М.А., Маевская М.В., Павлов Ч.С., Жаркова М.С., Ивашкин В.Т. Влияние синдрома избыточного бактериального роста и системного воспаления на абдоминальную гемодинамику у больных циррозом печени. Российский журнал гастроэнтерологии гепатологии колопроктологии. 2017;27(4):52–61.

13. Bruns T., Zimmermann H.W., Stallmach A. Risk factors and outcome of bacterial infections in cirrhosis. World J Gastroenterol. 2014;20(10):2542–54. DOI: 10.3748/wjg.v20.i10.2542

14. Maslennikov R., Ivashkin V., Efremova I., Poluektova E., Shirokova E. Gut-liver axis in cirrhosis: Are hemodynamic changes a missing link? World J Clin Cases. 2021;9(31):9320–32. DOI: 10.12998/wjcc.v9.i31.9320

15. Bolger A.M., Lohse M., Usadel B. Trimmomatic: A flexible trimmer for Illumina sequence data. Bioinformatics. 2014;30(15):2114–20. DOI: 10.1093/bioinformatics/btu170

16. Parikh H.I., Koparde V.N., Bradley S.P., Buck G.A., Sheth N.U. MeFiT: Merging and filtering tool for illumina paired-end reads for 16S rRNA amplicon sequencing. BMC Bioinformatics. 2016;17(1):491. DOI: 10.1186/s12859-016-1358-1

17. Wang Q., Garrity G.M., Tiedje J.M., Cole J.R. Naive Bayesian classifier for rapid assignment of rRNA sequences into the new bacterial taxonomy. Appl Environ Microbiol. 2007;73(16):5261–7. DOI: 10.1128/AEM.00062-07

18. Leber B., Mayrhauser U., Rybczynski M., Stadlbauer V. Innate immune dysfunction in acute and chronic liver disease. Wien Klin Wochenschr. 2009;121(23–24):732–44. DOI: 10.1007/s00508-009-1288-2

19. Leber B., Spindelboeck W., Stadlbauer V. Infectious complications of acute and chronic liver disease. Semin Respir Crit Care Med. 2012;33(1):80–95. DOI: 10.1055/s-0032-1301737

20. Fiuza C., Salcedo M., Clemente G., Tellado J.M. In vivo neutrophil dysfunction in cirrhotic patients with advanced liver disease. J Infect Dis. 2000;182(2):526–33. DOI: 10.1086/315742

21. Shawcross D.L., Shabbir S.S., Taylor N.J., Hughes R.D. Ammonia and the neutrophil in the pathogenesis of hepatic encephalopathy in cirrhosis. Hepatology. 2010;51(3):1062–9. DOI: 10.1002/hep.23367

22. Shawcross D.L., Wright G.A., Stadlbauer V., Hodges S.J., Davies N.A., Wheeler-Jones C., et al. Ammonia impairs neutrophil phagocytic function in liver disease. Hepatology. 2008;48(4):1202–12. DOI: 10.1002/hep.22474

23. Garfia C., García-Ruiz I., Solís-Herruzo J.A. Deficient phospholipase C activity in blood polymorphonuclear neutrophils from patients with liver cirrhosis. J Hepatol. 2004;40(5):749–56. DOI: 10.1016/j.jhep.2004.01.004

24. Mookerjee R.P., Stadlbauer V., Lidder S., Wright G.A., Hodges S.J., Davies N.A., et al. Neutrophil dysfunction in alcoholic hepatitis superimposed on cirrhosis is reversible and predicts the outcome. Hepatology. 2007;46(3):831–40. DOI: 10.1002/hep.21737

25. Stadlbauer V., Mookerjee R.P., Hodges S., Wright G.A., Davies N.A., Jalan R. Effect of probiotic treatment on deranged neutrophil function and cytokine responses in patients with compensated alcoholic cirrhosis. J Hepatol. 2008;48(6):945–51. DOI: 10.1016/j.jhep.2008.02.015

26. Stanley A.J., MacGregor I.R., Dillon J.F., Bouchier I.A., Hayes P.C. Neutrophil activation in chronic liver disease. Eur J Gastroenterol Hepatol. 1996;8(2):135–8. DOI: 10.1097/00042737-199602000-00008

27. Doi H., Iyer T.K., Carpenter E., Li H., Chang K.M., Vonderheide R.H., et al. Dysfunctional B-cell activation in cirrhosis resulting from hepatitis C infection associated with disappearance of CD27-positive B-cell population. Hepatology. 2012;55(3):709–19. DOI: 10.1002/hep.24689

28. Albillos A., de la Hera A., González M., Moya J.L., Calleja J.L., Monserrat J., et al. Increased lipopolysaccharide binding protein in cirrhotic patients with marked immune and hemodynamic derangement. Hepatology. 2003;37(1):208–17. DOI: 10.1053/jhep.2003.50038

29. Hiki N., Berger D., Prigl C., Boelke E., Wiedeck H., Seidelmann M., et al. Endotoxin binding and elimination by monocytes: secretion of soluble CD14 represents an inducible mechanism counteracting reduced expression of membrane CD14 in patients with sepsis and in a patient with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Infect Immun. 1998;66(3):1135–41. DOI: 10.1128/iai.66.3.1135-1141.1998

30. Such J., Francés R., Muñoz C., Zapater P., Casellas J.A., Cifuentes A., et al. Detection and identification of bacterial DNA in patients with cirrhosis and culture-negative, nonneutrocytic ascites. Hepatology. 2002;36(1):135–41. DOI: 10.1053/jhep.2002.33715

31. Márquez M., Fernández-Gutiérrez C., Montes-de-Oca M., Blanco M.J., Brun F., Rodríguez-Ramos C., et al. Chronic antigenic stimuli as a possible explanation for the immunodepression caused by liver cirrhosis. Clin Exp Immunol. 2009;158(2):219–29. DOI: 10.1111/j.1365-2249.2009.04005.x

32. McGovern B.H., Golan Y., Lopez M., Pratt D., Lawton A., Moore G., et al. The impact of cirrhosis on CD4+ T cell counts in HIV-seronegative patients. Clin Infect Dis. 2007;44(3):431–7. DOI: 10.1086/509580

33. Fasolato S., Angeli P., Dallagnese L, Maresio G., Zola E., Mazza E., et al. Renal failure and bacterial infections in patients with cirrhosis: Epidemiology and clinical features. Hepatology. 2007;45(1):223–9. DOI: 10.1002/hep.21443

34. Lario M., Muñoz L., Ubeda M., Borrero M.J., Martínez J., Monserrat J., et al. Defective thymopoiesis and poor peripheral homeostatic replenishment of T-helper cells cause T-cell lymphopenia in cirrhosis. J Hepatol. 2013;59(4):723–30. DOI: 10.1016/j.jhep.2013.05.042

35. Hartmann P., Haimerl M., Mazagova M., Brenner D.A., Schnabl B. Toll-like receptor 2-mediated intestinal injury and enteric tumor necrosis factor receptor I contribute to liver fibrosis in mice. Gastroenterology. 2012;143(5):1330–40.e1. DOI: 10.1053/j.gastro.2012.07.099

36. Wilde B., Katsounas A. Immune dysfunction and albumin-related immunity in liver cirrhosis. Mediators Inflamm. 2019;2019:7537649. DOI: 10.1155/2019/7537649

37. Mittal M., Siddiqui M.R., Tran K., Reddy S.P., Malik A.B. Reactive oxygen species in inflammation and tissue injury. Antioxid Redox Signal. 2014;20(7):1126–67. DOI: 10.1089/ars.2012.5149

38. Nikkhah A., Ejtahed H.S., Ettehad Marvasti F., Taghavi M., Pakmehr A., Hajipour F., et al. The critical role of gut microbiota dysbiosis in skeletal muscle wasting: a systematic review. J Appl Microbiol. 2023;134(1):lxac014. DOI: 10.1093/jambio/lxac014

39. Voroneanu L., Burlacu A., Brinza C., Covic A., Balan G.G., Nistor I., et al. Gut microbiota in chronic kidney disease: From composition to modulation towards better outcomes — a systematic review. J Clin Med. 2023;12(5):1948. DOI: 10.3390/jcm12051948

40. Tikunov A.Y., Shvalov A.N., Morozov V.V., Babkin I.V., Seledtsova G.V., Voloshina I.O., et al. Taxonomic composition and biodiversity of the gut microbiome from patients with irritable bowel syndrome, ulcerative colitis, and asthma. Vavilovskii Zhurnal Genet Selektsii. 2021;25(8):864–73. DOI: 10.18699/VJ21.100

41. Navarro-López V., Méndez-Miralles M.Á., Vela-Yebra R., Fríes-Ramos A., Sánchez-Pellicer P., Ruzafa-Costas B., et al. Gut microbiota as a potential predictive biomarker in relapsing-remitting multiple sclerosis. Genes (Basel). 2022;13(5):930. DOI: 10.3390/genes13050930

42. Naik S.S., Ramphall S., Rijal S., Prakash V., Ekladios H., Mulayamkuzhiyil Saju J., et al. Association of gut microbial dysbiosis and hypertension: A systematic review. Cureus. 2022;14(10):e29927. DOI: 10.7759/cureus.29927

43. Deng Q., Wang W., Zhang L., Chen L., Zhang Q., Zhang Y., et al. Gougunao tea polysaccharides ameliorate high-fat diet-induced hyperlipidemia and modulate gut microbiota. Food Funct. 2023;14(2):703–19. DOI: 10.1039/d2fo01828d

44. Li W., Li C., Ren C., Zhou S., Cheng H., Chen Y., et al. Bidirectional effects of oral anticoagulants on gut microbiota in patients with atrial fibrillation. Front Cell Infect Microbiol. 2023;13:1038472. DOI: 10.3389/fcimb.2023.1038472

45. Letchumanan G., Abdullah N., Marlini M., Baharom N., Lawley B., Omar M.R., et al. Gut microbiota composition in prediabetes and newly diagnosed type 2 diabetes: A systematic review of observational studies. Front Cell Infect Microbiol. 2022;12:943427. DOI: 10.3389/fcimb.2022.943427

46. Xu Z., Jiang W., Huang W., Lin Y., Chan F.K.L., Ng S.C. Gut microbiota in patients with obesity and metabolic disorders — a systematic review. Genes Nutr. 2022;17(1):2. DOI: 10.1186/s12263-021-00703-6