Влияние комплексной терапии ингибитором протонной помпы и ребамипидом на клиническое течение и морфофункциональные изменения слизистой оболочки пищевода у пациентов с неэрозивной рефлюксной болезнью

Цель исследования: оценить влияние комплексной терапии (ингибитор протонной помпы + ребамипид) на морфофункциональные изменения слизистой оболочки пищевода и клинические проявления у пациентов с неэрозивной рефлюксной болезнью.

Материалы и методы. В исследование были включены 39 пациентов с неэрозивной рефлюксной болезнью, которые были рандомизированы на две группы: основную, получавшую комплексную терапию ингибитором протонной помпы омепразолом (20 мг в сутки) в сочетании с ребамипидом (300 мг в сутки); и группу сравнения, которая получала монотерапию омепразолом (20 мг в сутки). Продолжительность курса терапии составила 4 недели. Все методы обследования проводились до и после лечения. Для оценки морфофункциональных показателей слизистой оболочки пищевода было проведено стандартное гистологическое исследование биоптатов слизистой оболочки пищевода путем окраски гематоксилином и эозином, межклеточные пространства оценивались при помощи морфометрии. Изменения плотных контактов оценивались по экспрессии белков плотных контактов — клаудина-1, -4 и окклюдина методом иммуногистохимии. Наличие и выраженность симптомов оценивались с применением балльной шкалы Лайкерта.

Результаты. В группе комплексной терапии после лечения отмечалось снижение выраженности изжоги (p < 0,001) и отрыжки (p = 0,004). Симптомы изжоги отсутствовали или были слабо выражены у 63,7 % пациентов, отрыжки — у 72,4 %. В группе сравнения было выявлено статистически значимое уменьшение изжоги

(p < 0,001), однако у 53 % пациентов сохранялась умеренная или значительно выраженная изжога. При анализе морфологических изменений в слизистой оболочке пищевода в группе комбинированной терапии после лечения отмечалось значительное снижение эозинофильной инфильтрации (р = 0,030). При оценке экспрессии белков плотных контактов после лечения отмечено повышение экспрессии окклюдина в обеих группах, имеющее достоверное отличие в группе монотерапии ингибитором протонной помпы (p = 0,046). Заключение. Применение комбинированной терапии в составе ингибитора протонной помпы и ребамипида является безопасным лечебным подходом, способным приводить к значительному улучшению симптомов у пациентов с неэрозивной рефлюксной болезнью. Комплексная терапия привела к значительному уменьшению эозинофильной инфильтрации слизистой оболочки пищевода. В обеих группах выявлено повышение экспрессии окклюдина, отвечающего за целостность межклеточных контактов. Для окончательного подтверждения клинической эффективности комбинированной терапии необходимы дополнительные клинические исследования с увеличенной выборкой и длительным периодом наблюдения.

1. Ивашкин В.Т., Трухманов А.С., Маев И.В., Драпкина О.М., Ливзан М.А., Мартынов А.И. и др. Диагностика и лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации, Российского научного медицинского общества терапевтов, Российского общества профилактики неинфекционных заболеваний, Научного сообщества по изучению микробиома человека). Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2024;34(5):111–35. DOI: 10.22416/1382-4376-2024-34-5-111-135

2. Nirwan J.S., Hasan S.S., Babar Z.-U.-D., Conway B.R., Ghori M.U. Global prevalence and risk factors of gastro-oesophageal reflux disease (GORD): Systematic review with meta-analysis. Sci Rep. 2020;10(1):5814. DOI: 10.1038/s41598-020-62795-1

3. Ивашкин В.Т., Маев И.В., Трухманов А.С., Лапина Т.Л., Сторонова О.А., Зайратьянц О.В. и др. Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2020;30(4):70–97. DOI: 10.22416/1382-4376-2020-30-4-70-97

4. Zerbib F., Bredenoord A.J., Fass R., Kahrilas P.J., Roman S., Savarino E., et al. ESNM/ANMS consensus paper: Diagnosis and management of refractory gastro-esophageal reflux disease. Neurogastroenterol Motil. 2021;33(4):e14075. DOI: 10.1111/nmo.14075

5. Макушина А.А., Трухманов А.С., Сторонова О.А., Параскевова А.В., Ивашкин В.Т. Рефрактерная форма неэрозивной рефлюксной болезни: особенности патогенеза, диагностики и лечения. Вопросы детской диетологии. 2024;22(1):40–50. DOI: 10.20953/17275784-2024-1-40-50

6. Кузнецов С.Л., Мушкамбаров Н.Н. Гистология, цитология и эмбриология. 3-е изд., испр. и доп. M.: Медицинское информационное агентство, 2016.

7. Oshima T., Miwa H. Gastrointestinal mucosal barrier function and diseases. J Gastroenterol. 2016;51(8):768–78. DOI: 10.1007/s00535-016-1207-z

8. Gweon T.G., Park J.H., Kim B.W., Choi Y.K., Kim J.S., Park S.M., et al. Additive effects of rebamipide plus proton pump inhibitors on the expression of tight junction proteins in a rat model of gastro-esophageal reflux disease. Gut Liver. 2018;12(1):46–50. DOI: 10.5009/gnl17078

9. Ustaoglu A., Nguyen A., Spechler S., Sifrim D., Souza R., Woodland P. Mucosal pathogenesis in gastro-esophageal reflux disease. Neurogastroenterol Motil. 2020;32(12):e14022. DOI: 10.1111/nmo.14022

10. Björkman E.V.C., Edebo A., Oltean M., Casselbrant A. Esophageal barrier function and tight junction expression in healthy subjects and patients with gastroesophageal reflux disease: Functionality of esophageal mucosa exposed to bile salt and trypsin in vitro. Scand J Gastroenterol. 2013;48(10):1118–26. DOI: 10.3109/00365521.2013.828772

11. Farré R., Fornari F., Blondeau K., Vieth M., De Vos R., Bisschops R., et al. Acid and weakly acidic solutions impair mucosal integrity of distal exposed and proximal non-exposed human oesophagus. Gut. 2010;59(2):164–9. DOI: 10.1136/gut.2009.194191

12. van Malenstein H., Farré R., Sifrim D. Esophageal dilated intercellular spaces (DIS) and nonerosive reflux disease. Am J Gastroenterol. 2008;103(4):1021–8. DOI: 10.1111/j.1572-0241.2007.01688.x

13. Caviglia R., Ribolsi M., Gentile M., Rabitti C., Emerenziani S., Guarino M.P.L., et al. Dilated intercellular spaces and acid reflux at the distal and proximal oesophagus in patients with non-erosive gastro-oesophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther. 2007;25(5):629–36. DOI: 10.1111/j.1365-2036.2006.03237.x

14. Chen X., Oshima T., Shan J., Fukui H., Watari J., Miwa H. Bile salts disrupt human esophageal squamous epithelial barrier function by modulating tight junction proteins. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2012;303(2):199–208. DOI: 10.1152/ajpgi.00454.2011

15. Демура Т.А. Пищевод Барретта как предраковое состояние, особенности экспрессии опухолевых маркеров: дис. … канд. мед. наук. М., 2008.

16. Cheng E., Zhang X., Huo X., Yu C., Zhang Q., Wang D.H., et al. Omeprazole blocks eotaxin-3 expression by oesophageal squamous cells from patients with eosinophilic oesophagitis and GORD. Gut. 2013;62(6):824–32. DOI: 10.1136/gutjnl-2012-302250

17. Ивашкин В.Т., Лапина Т.Л., Маев И.В., Драпкина О.М., Козлов Р.С., Шептулин А.А. и др. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации, Научного сообщества по содействию клиническому изучению микробиома человека, Российского общества профилактики неинфекционных заболеваний, Межрегиональной ассоциации по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии по диагностике и лечению H. pylori у взрослых. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2022;32(6):72–93. DOI: 10.22416/1382-4376-2022-32-6-72-93

18. Sakurai K., Sasabe H., Koga T., Konishi T. Mechanism of hydroxyl radical scavenging by rebamipide: Identification of mono-hydroxylated rebamipide as a major reaction product. Free Radic Res. 2004;38(5):487–94. DOI: 10.1080/1071576042000209808

19. Naito Y., Yoshikawa T., Tanigawa T., Sakurai K., Yamasaki K., Uchida M., et al. Hydroxyl radical scavenging by rebamipide and related compounds: Electron paramagnetic resonance study. Free Radic Biol Med. 1995;18(1):117–23. DOI: 10.1016/0891-5849(94)00110-6

20. Naito Y., Yoshikawa T. Rebamipide: A gastrointestinal protective drug with pleiotropic activities. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2010;4(3):261–70. DOI: 10.1586/egh.10.25

21. Arakawa T., Higuchi K., Fujiwara Y., Watanabe T., Tominaga K., Sasaki E., et al. 15th anniversary of rebamipide: Looking ahead to the new mechanisms and new applications. Dig Dis Sci. 2005;50(Suppl 1):S3–11. DOI: 10.1007/s10620-005-2800-9

22. Yoon S.M., Ji J.W., Kim D.H., Kim H.W., Kim K.B., Choi S., et al. 11 — The effect of rebamipide in patients with gastroesophageal reflux disease, including non-erosive reflux disease: A multi-center, randomized, single-blind, placebo-controlled study. Gastroenterology. 2019;156(6 Suppl 1):S-5. DOI: 10.1016/s0016-5085(19)36783-6

23. Yerian L., Fiocca R., Mastracci L., Riddell R., Vieth M., Sharma P., et al. Refinement and reproducibility of histologic criteria for the assessment of microscopic lesions in patients with gastroesophageal reflux disease: The Esohisto project. Dig Dis Sci. 2011;56(9):2656–65. DOI: 10.1007/s10620-011-1624-z

24. Fiocca R., Mastracci L., Riddell R., Takubo K., Vieth M., Yerian L., et al. Development of consensus guidelines for the histologic recognition of microscopic esophagitis in patients with gastroesophageal reflux disease: The Esohisto project. Hum Pathol. 2010;41(2):223–31. DOI: 10.1016/j.humpath.2009.07.016

25. Hong S.J., Park S.H., Moon J.S., Shin W.G., Kim J.G., Lee Y.C., et al. The benefits of combination therapy with esomeprazole and rebamipide in symptom improvement in reflux esophagitis: An international multicenter study. Gut Liver. 2016;10(6):910–6. DOI: 10.5009/gnl15537

26. Yoshida N., Kamada K., Tomatsuri N., Suzuki T., Takagi T., Ichikawa H., et al. Management of recurrence of symptoms of gastroesophageal reflux disease: Synergistic effect of rebamipide with 15 mg lansoprazole. Dig Dis Sci. 2010;55(12):3393–8. DOI: 10.1007/s10620-010-1166-9

27. Kim J.J., Kim N., Park J.H., Kim Y.S., Lee S.M., Lee D.H., et al. Comparison of tight junction protein-related gene mRNA expression levels between male and female gastroesophageal reflux disease patients. Gut Liver. 2018;12(4):411–9. DOI: 10.5009/gnl17419

28. Asaoka D., Miwa H., Hirai S., Ohkawa A., Kurosawa A., Kawabe M., et al. Altered localization and expression of tight-junction proteins in a rat model with chronic acid reflux esophagitis. J Gastroenterol. 2005;40(8):781–90. DOI: 10.1007/s00535-005-1628-6

29. Oguro M., Koike M., Ueno T., Asaoka D., Mori H., Nagahara A., et al. Dissociation and dispersion of claudin-3 from the tight junction could be one of the most sensitive indicators of reflux esophagitis in a rat model of the disease. J Gastroenterol. 2011;46(5):629–38. DOI: 10.1007/s00535-011-0390-1