Влияние менопаузальной гормональной терапии на состояние печени и желчевыводящих путей

Цель: представить обобщенные данные по связи менопаузальной гормональной терапии (МГТ) с состоянием печени.
Основные положения. Снижение продукции эстрогенов в период менопаузального перехода и дефицит эстрогенов и прогестерона во время постменопаузы существенно влияют на липидный и углеводный обмен и могут приводить к нарушениям функционирования печени. С возрастом риск развития неалкогольной, а точнее метаболически ассоциированной жировой болезни печени (МАЖБП) у женщин значительно возрастает, что вызвано сочетанием гормональных изменений, более высокой частотой развития инсулинорезистентности, нарушений обмена глюкозы и липидов, увеличения массы тела. В свою очередь, МАЖБП ассоциируется с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета и прогрессирования метаболического синдрома. В отсутствие своевременной гормональной поддержки женщины в постменопаузе подвержены бóльшим рискам развития серьезных осложнений, в связи с чем крайне важно подобрать МГТ с благоприятным профилем эффективности и безопасности. Подход к назначению МГТ должен учитывать анамнез, индивидуальные характеристики пациентки, а также форму приема препарата с учетом минимально эффективной дозы.
Заключение. Пероральная комбинированная МГТ за счет эффекта первичного прохождения через печень обеспечивает положительные метаболические эффекты и при этом не ассоциирована с дополнительными рисками для здоровья.

1. Devarbhavi H., Asrani S.K., Arab J.P., Nartey Y.A., Pose E., Kamath P.S. Global burden of liver disease: 2023 update. J Hepatol. 2023;79(2):516–37. DOI: 10.1016/j.jhep.2023.03.017

2. Georgieva M., Xenodochidis C., Krasteva N. Old age as a risk factor for liver diseases: Modern therapeutic approaches. Exp Gerontol. 2023;184:112334. DOI: 10.1016/j.exger.2023.112334

3. Wang X., Yu W., Jiang G., Li H., Li S., Xie L., et al. Global epidemiology of gallstones in the 21st century: A systematic review and meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2024;22(8):1586–95. DOI: 10.1016/j.cgh.2024.01.051

4. Komova A., Maevskaya M., Ivashkin V. Prevalence of liver disease in Russia’s largest city: A population-based study. Am J Clin Med Res. 2014;2(5):99–102. DOI: 10.12691/ajcmr-2-5-2

5. Желчнокаменная болезнь. Клинические рекомендации. 2024. URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/viewcr/877_1

6. Panay N., Ang S.B., Cheshire R., Goldstein S.R., Maki P., Nappi R.E.; International Menopause Society Board. Menopause and MHT in 2024: Addressing the key controversies — an International Menopause Society White Paper. Climacteric. 2024;27(5):441–57. DOI: 10.1080/13697137.2024.2394950

7. Менопауза и климактерическое состояние у женщины. Клинические рекомендации. 2021. URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/117_2

8. Della Torre S. Non-alcoholic fatty liver disease as a canonical example of metabolic inflammatory-based liver disease showing a sex-specific prevalence: Relevance of estrogen signaling. Front Endocrinol (Lausanne). 2020;11:572490. DOI: 10.3389/fendo.2020.572490

9. Xu L., Yuan Y., Che Z., Tan X., Wu B., Wang C., et al. The hepatoprotective and hepatotoxic roles of sex and sex-related hormones. Front Immunol. 2022;13:939631. DOI: 10.3389/fimmu.2022.939631

10. Robeva R., Mladenović D., Vesković M., Hrnčić D., Bjekić-Macut J., Stanojlović O., et al. The interplay between metabolic dysregulations and non-alcoholic fatty liver disease in women after menopause. Maturitas. 2021;151:22–30. DOI: 10.1016/j.maturitas.2021.06.012

11. Batmunkh B., Choijookhuu N., Srisowanna N., Byambatsogt U., Synn Oo P., Noor Ali M., et al. Estrogen accelerates cell proliferation through estrogen receptor α during rat liver regeneration after partial hepatectomy. Acta Histochem Cytochem. 2017;50(1):39–48. DOI: 10.1267/ahc.17003

12. Chaturantabut S., Shwartz A., Evason K.J., Cox A.G., Labella K., Schepers A.G., et al. Estrogen activation of G-protein-coupled estrogen receptor 1 regulates phosphoinositide 3-kinase and mTOR signaling to promote liver growth in zebrafish and proliferation of human hepatocytes. Gastroenterology. 2019;156(6):1788–804.e13. DOI: 10.1053/j.gastro.2019.01.010

13. Galmés-Pascual B.M., Nadal-Casellas A., Bauza-Thorbrügge M., Sbert-Roig M., García-Palmer F.J., Proenza A.M., et al. 17β-estradiol improves hepatic mitochondrial biogenesis and function through PGC1B. J Endocrinol. 2017;232(2):297–308. DOI: 10.1530/JOE-16-0350

14. Yang W., Lu Y., Xu Y., Xu L., Zheng W., Wu Y., et al. Estrogen represses hepatocellular carcinoma (HCC) growth via inhibiting alternative activation of tumor-associated macrophages (TAMs). J Biol Chem. 2012;287(48):40140–9. DOI: 10.1074/jbc.M112.348763

15. Naugler W.E., Sakurai T., Kim S., Maeda S., Kim K., Elsharkawy A.M., et al. Gender disparity in liver cancer due to sex differences in MyD88-dependent IL-6 production. Science. 2007;317(5834):121–4. DOI: 10.1126/science.1140485

16. Winn N.C., Jurrissen T.J., Grunewald Z.I., Cunningham R.P., Woodford M.L., Kanaley J.A., et al. Estrogen receptor-α signaling maintains immunometabolic function in males and is obligatory for exercise-induced amelioration of nonalcoholic fatty liver. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2019;316(2):E156–67. DOI: 10.1152/ajpendo.00259.2018

17. Ивашкин В.Т., Драпкина О.М., Маевская М.В., Райхельсон К.Л., Оковитый С.В., Жаркова М.С. и др. Клинические рекомендации Российского общества по изучению печени, Российской гастроэнтерологической ассоциации, Российского общества профилактики неинфекционных заболеваний, Российской ассоциации эндокринологов, Российского научного медицинского общества терапевтов, Национального общества профилактической кардиологии, Российской ассоциации геронтологов и гериатров по неалкогольной жировой болезни печени. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2025;35(1):94–152. DOI: 10.22416/1382-4376-2025-35-1-94-152

18. Daher D., Dahan K.S.E., Singal A.G. Non-alcoholic fatty liver disease-related hepatocellular carcinoma. J Liver Cancer. 2023;23(1):127–42. DOI: 10.17998/jlc.2022.12.30

19. Li B., Zhang C., Zhan Y.T. Nonalcoholic fatty liver disease cirrhosis: A review of its epidemiology, risk factors, clinical presentation, diagnosis, management, and prognosis. Can J Gastroenterol Hepatol. 2018;2018:2784537. DOI: 10.1155/2018/2784537

20. Younossi Z.M., Golabi P., Paik J.M., Henry A., Van Dongen C., Henry L. The global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) and nonalcoholic steatohepatitis (NASH): A systematic review. Hepatology. 2023;77(4):1335–47. DOI: 10.1097/HEP.0000000000000004

21. Le M.H., Yeo Y.H., Zou B., Barnet S., Henry L., Cheung R., et al. Forecasted 2040 global prevalence of nonalcoholic fatty liver disease using hierarchical bayesian approach. Clin Mol Hepatol. 2022;28(4):841–50. DOI: 10.3350/cmh.2022.0239

22. Powell E.E., Wong V.W.S., Rinella M. Non-alcoholic fatty liver disease. Lancet. 2021;397(10290):2212–24. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)32511-3

23. Han S.K., Baik S.K., Kim M.Y. Non-alcoholic fatty liver disease: Definition and subtypes. Clin Mol Hepatol. 2023;29(Suppl):S5–16. DOI: 10.3350/cmh.2022.0424

24. Quek J., Chan K.E., Wong Z.Y., Tan C., Tan B., Lim W.H., et al. Global prevalence of non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis in the overweight and obese population: A systematic review and meta-analysis. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2023;8(1):20–30. DOI: 10.1016/S2468-1253(22)00317-X

25. Younossi Z.M., Golabi P., de Avila L., Paik J.M., Srishord M., Fukui N., et al. The global epidemiology of NAFLD and NASH in patients with type 2 diabetes: A systematic review and meta-analysis. J Hepatol. 2019;71(4):793–801. DOI: 10.1016/j.jhep.2019.06.021

26. Eslam M., Newsome P.N., Sarin S.K., Anstee Q.M., Targher G., Romero-Gomez M., et al. A new definition for metabolic dysfunction-associated fatty liver disease: An international expert consensus statement. J Hepatol. 2020;73(1):202–9. DOI: 10.1016/j.jhep.2020.03.039

27. Eslam M., Sanyal A.J., George J.; International Consensus Panel. MAFLD: A consensus-driven proposed nomenclature for metabolic associated fatty liver disease. Gastroenterology. 2020;158(7):1999–2014.e1. DOI: 10.1053/j.gastro.2019.11.312

28. Caligiuri A., Gentilini A., Marra F. Molecular pathogenesis of NASH. Int J Mol Sci. 2016;17(9):1575. DOI: 10.3390/ijms17091575

29. Green C.J., Hodson L. The influence of dietary fat on liver fat accumulation. Nutrients. 2014;6(11):5018–33. DOI: 10.3390/nu6115018

30. Ferramosca A., Zara V. Modulation of hepatic steatosis by dietary fatty acids. World J Gastroenterol. 2014;20(7):1746–55. DOI: 10.3748/wjg.v20.i7.1746

31. Wang W., Zhu J., Lyu F., Panigrahy D., Ferrara K.W., Hammock B., et al. ω-3 polyunsaturated fatty acids-derived lipid metabolites on angiogenesis, inflammation and cancer. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2014;113–115:13–20. DOI: 10.1016/j.prostaglandins.2014.07.002

32. Byrne C.D. Ectopic fat, insulin resistance and non-alcoholic fatty liver disease. Proc Nutr Soc. 2013;72(4):412–9. DOI: 10.1017/S0029665113001249

33. Маевская М.В., Котовская Ю.В., Ивашкин В.Т., Ткачева О.Н., Трошина Е.А., Шестакова М.В. и др. Национальный Консенсус для врачей по ведению взрослых пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени и ее основными коморбидными состояниями. Терапевтический архив. 2022;94(2):216–53. DOI: 10.26442/00403660.2022.02.201363

34. Bessone F., Razori M.V., Roma M.G. Molecular pathways of nonalcoholic fatty liver disease development and progression. Cell Mol Life Sci. 2019;76(1):99–128. DOI: 10.1007/s00018-018-2947-0

35. Lonardo A., Nascimbeni F., Ballestri S., Fairweather D., Win S., Than T.A., et al. Sex differences in nonalcoholic fatty liver disease: State of the art and identification of research gaps. Hepatology. 2019;70(4):1457–69. DOI: 10.1002/hep.30626

36. Eng P.C., Forlano R., Tan T., Manousou P., Dhillo W.S., Izzi-Engbeaya C. Non-alcoholic fatty liver disease in women — current knowledge and emerging concepts. JHEP Rep. 2023;5(10):100835. DOI: 10.1016/j.jhepr.2023.100835

37. DiStefano J.K. NAFLD and NASH in postmenopausal women: Implications for diagnosis and treatment. Endocrinology. 2020;161(10):bqaa134. DOI: 10.1210/endocr/bqaa134

38. Kozakowski J., Gietka-Czernel M., Leszczyńska D., Majos A. Obesity in menopause — our negligence or an unfortunate inevitability? Prz Menopauzalny. 2017;16(2):61–5. DOI: 10.5114/pm.2017.68594

39. Opoku A.A., Abushama M., Konje J.C. Obesity and menopause. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2023;88:102348. DOI: 10.1016/j.bpobgyn.2023.102348

40. Fabbrini E., Sullivan S., Klein S. Obesity and nonalcoholic fatty liver disease: Biochemical, metabolic, and clinical implications. Hepatology. 2010;51(2):679–89. DOI: 10.1002/hep.23280

41. Lee H.H., Lee H.A., Kim E.J., Kim H.Y., Kim H.C., Ahn S.H., et al. Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease and risk of cardiovascular disease. Gut. 2024;73(3):533–40. DOI: 10.1136/gutjnl-2023-331003

42. Moon J.H., Jeong S., Jang H., Koo B.K., Kim W. Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease increases the risk of incident cardiovascular disease: A nationwide cohort study. EClinicalMedicine. 2023;65:102292. DOI: 10.1016/j.eclinm.2023.102292

43. Zheng H., Sechi L.A., Navarese E.P., Casu G., Vidili G. Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease and cardiovascular risk: A comprehensive review. Cardiovasc Diabetol. 2024;23(1):346. DOI: 10.1186/s12933-024-02434-5

44. Shang Y., Nasr P., Widman L., Hagström H. Risk of cardiovascular disease and loss in life expectancy in NAFLD. Hepatology. 2022;76(5):1495–505. DOI: 10.1002/hep.32519

45. Stinton L.M., Myers R.P., Shaffer E.A. Epidemiology of gallstones. Gastroenterol Clin North Am. 2010;39(2):157–69. DOI: 10.1016/j.gtc.2010.02.003

46. Cirillo D.J. Effect of estrogen therapy on gallbladder disease. JAMA. 2005;293(3):330–9. DOI: 10.1001/jama.293.3.330

47. Wang H.H., Liu M., Clegg D.J., Portincasa P., Wang D.Q. New insights into the molecular mechanisms underlying effects of estrogen on cholesterol gallstone formation. Biochim Biophys Acta. 2009;1791(11):1037–47. DOI: 10.1016/j.bbalip.2009.06.006

48. Goldštajn M.Š., Mikuš M., Ferrari F.A., Bosco M., Uccella S., Noventa M., et al. Effects of transdermal versus oral hormone replacement therapy in postmenopause: A systematic review. Arch Gynecol Obstet. 2023;307(6):1727–45. DOI: 10.1007/s00404-022-06647-5

49. Polyzos S.A., Lambrinoudaki I., Goulis D.G. Menopausal hormone therapy in women with dyslipidemia and nonalcoholic fatty liver disease. Hormones (Athens). 2022;21(3):375–81. DOI: 10.1007/s42000-022-00369-8

50. Kim S.E., Min J.S., Lee S., Lee D.Y., Choi D. Different effects of menopausal hormone therapy on non-alcoholic fatty liver disease based on the route of estrogen administration. Sci Rep. 2023;13(1):15461. DOI: 10.1038/s41598-023-42788-6

51. Speksnijder E.M., Ten Noever de Brauw G.V., Malekzadeh A., Bisschop P.H., Stenvers D.J., Siegelaar S.E. Effect of postmenopausal hormone therapy on glucose regulation in women with type 1 or type 2 diabetes: A systematic review and meta-analysis. Diabetes Care. 2023;46(10):1866–75. DOI: 10.2337/dc23-0451

52. Manson J.E., Aragaki A.K., Rossouw J.E., Anderson G.L., Prentice R.L., LaCroix A.Z., et al.; WHI Investigators. Menopausal hormone therapy and long-term all-cause and cause-specific mortality: The Women’s Health Initiative randomized trials. JAMA. 2017;318(10):927–38. DOI: 10.1001/jama.2017.11217

53. Manson J.E., Chlebowski R.T., Stefanick M.L., Aragaki A.K., Rossouw J.E., Prentice R.L., et al. Menopausal hormone therapy and health outcomes during the intervention and extended poststopping phases of the Women’s Health Initiative randomized trials. JAMA. 2013;310(13):1353–68. DOI: 10.1001/jama.2013.278040

54. Liu B., Beral V., Balkwill A., Green J., Sweetland S., Reeves G.; Million Women Study Collaborators. Gallbladder disease and use of transdermal versus oral hormone replacement therapy in postmenopausal women: prospective cohort study. BMJ. 2008;337:a386. DOI: 10.1136/bmj.a386

55. Yuk J.S., Park J.Y. Menopausal hormone therapy increases the risk of gallstones: Health Insurance Database in South Korea (HISK)-based cohort study. PLoS One. 2023;18(12):e0294356. DOI: 10.1371/journal.pone.0294356

56. Ren M., Yu Q., Custodio M.G., Simoncini T., Nappi R.E., Tatarchuk T., et al. Low-dose and ultra-low-dose estradiol and dydrogesterone in postmenopause: An analysis by body mass index. Climacteric. 2025;28(1):21–7. DOI: 10.1080/13697137.2024.2418497

57. Tatarchuk T., Stevenson J.C., Yu Q., Kahler E., Graziano Custodio M., Ren M., et al. Ultra-low-dose continuous combined estradiol and dydrogesterone in postmenopausal women: A pooled safety and tolerability analysis. Gynecol Endocrinol. 2024;40(1):2375577. DOI: 10.1080/0951359.2024.2375577

58. Stevenson J.C., Ren M., Kahler E., Custodio M.G., Nappi R.E., Tatarchuk T., et al. Ultra-low dose estradiol and dydrogesterone for the treatment of menopausal symptoms in a pooled, multi-ethnic population. Maturitas. 2024;190:108117. DOI: 10.1016/j.maturitas.2024.108117