Изменения кишечной микробиоты у пациентов с хроническим панкреатитом: систематизация литературных данных

Цель исследования: систематизировать литературные данные об изменениях структуры кишечной микробиоты у пациентов с хроническим панкреатитом (ХП).
Основные положения. Микробиота кишечника человека является динамически изменяющейся системой, которая постоянно претерпевает качественные и количественные изменения, в особенности при ряде патологических состояний органов пищеварения. В настоящее время различия профилей кишечной микробиоты при заболеваниях поджелудочной железы, в частности при ХП, малоизучены. Прогрессирующее течение ХП, ассоциированное с экзокринной недостаточностью поджелудочной железы, приводит к нарушению синтеза антимикробных пептидов, бикарбонатов и пищеварительных ферментов поджелудочной железой, что является фактором риска изменений кишечной микробиоты, заключающихся в формировании синдрома избыточного бактериального роста в тонкой кишке (СИБР) и нарушении микробиоценоза толстой кишки.
Результаты двух крупных метаанализов демонстрируют, что около трети пациентов с ХП имеют СИБР. Толстокишечная микробиота у пациентов с ХП также характеризуется нарушениями, заключающимися в первую очередь в снижении альфа-разнообразия. В некоторых исследованиях было показано, что на уровне типов у пациентов отмечается увеличение количества Firmicutes, тогда как Bacteroides и Faecalibacterium снижены. Помимо этого, как правило, у пациентов с ХП регистрируется рост Esherichia, Shigella и Streptococcus.
Заключение. В целом кишечная микробиота у пациентов с ХП характеризуются значительной неоднородностью профилей. Остается открытым ряд вопросов, что делает приоритетным необходимость дальнейшего глубокого изучения кишечной микробиоты у пациентов с ХП. Выявление специфики ее структуры и состава может быть ключевым фактором для персонифицированного подбора заместительной ферментной терапии и отказа от необоснованного назначения дополнительной фармакотерапии, в частности ингибиторов протонной помпы и/или антибактериальных препаратов.

1. Whitcomb D.C., Frulloni L., Garg P., Greer J. B., Schneider A., Yadav D., et al. Chronic pancreatitis: An international draft consensus proposal for a new mechanistic definition. Pancreatology. 2016;16(2):218–24. DOI: 10.1016/j.pan.2016.02.001

2. Gardner T.B., Adler D.G., Forsmark C.E., Sauer B.G., Taylor J.R., Whitcomb D.C. ACG Clinical Guideline: Chronic Pancreatitis.Am J Gastroenterol. 2020;115(3):322–39. DOI: 10.14309/ajg.0000000000000535

3. Ивашкин В.Т., Кригер А.Г., Охлобыстин А.В., Анищенко М.А., Кардашева С.С., Алексеенко С.А. и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению хронического панкреатита. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2022;32(2):99–156. DOI: 10.22416/1382-4376-2022-32-2-99-156

4. Хатьков И.Е., Маев И.В., Бордин Д.С., Кучерявый Ю. А., Абдулхаков С.Р., Алексеенко С.А. и др. Российский консенсус по диагностике и лечению хронического панкреатита. Терапевтический архив. 2017;2:105–13. DOI: 10.17116/terarkh2017892105-113

5. Lohr J.M., Dominguez-Munoz E., Rosendahl J., Besselink M., Mayerle J., Haas S., et al. United European Gastroenterology evidence — based guidelines for the diagnosis and therapy of chronic pancreatitis(HaPanEU). United European Gastroenterol J. 2017;5(2):153–99. DOI: 10.1177/2050640616684695

6. Xiao A.Y., Tan M.L., Wu L.M., Asrani V.M., Windsor J.A., Yadav D., et al. Global incidence and mortality of pancreatic diseases: a systematic review, meta-analysis, and metaregression of population-based cohort studies. Lancet Gastroenterol Hepatol 2016;1(1):45–55. DOI: 10.1016/S2468 1253(16)30004-8

7. Yadav D., Lowenfels A.B. The epidemiology of pancreatitis and pancreatic cancer. Gastroenterology. 2013;144(6):1252–61. DOI: 10.1053/j.gastro.2013.01.068

8. Petrov M.S., Yadav D. Global epidemiology and holistic prevention of pancreatitis. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2019;16(3):175–84. DOI: 10.1038/s41575-018-0087-5

9. Маев И.В., Кучерявый Ю.А., Андреев Д.Н. Экзокринная недостаточность поджелудочной железы: клиническое значение и подходы к коррекции с позиций доказательной медицины. Тер архив. 2021;93(4):509–15. DOI: 10.26442/00403660.2021.04.200800

10. Diéguez-Castillo C., Jiménez-Luna C., Prados J., MartínRuiz J.L., Caba O. State of the Art in Exocrine Pancreatic Insufficiency. Medicina (Kaunas). 2020;56(10):523. DOI: 10.3390/medicina56100523

11. Duggan S.N. Negotiating the complexities of exocrine and endocrine dysfunction in chronic pancreatitis. Proc Nutr Soc. 2017;76:484–94. DOI: 10.1017/S0029665117001045

12. Capurso G., Traini M., Piciucchi M., Signoretti M., Arcidiacono P.G. Exocrine pancreatic insufficiency: prevalence, diagnosis, and management. Clin Exp Gastroenterol. 2019;12:129–39. DOI: 10.2147/CEG.S168266

13. Machicado J.D., Chari S.T., Timmons L., Tang G., Yadav D. A population-based evaluation of the natural history of chronic pancreatitis. Pancreatology. 2018;18(1):39–45. DOI: 10.1016/j.pan.2017.11.012

14. Маев И.В., Кучерявый Ю.А., Самсонов А.А., Андреев Д.Н. Трудности и ошибки в тактике ведения больных хроническим панкреатитом. Тер архив. 2013;85(2):65–72.

15. Kucheryavyy Yu.A, Andreev D.N. Nutritional Status in Patients with Chronic Pancreatitis. J Nutritional Therapeutics. 2014;3(3):122–32. DOI: 10.6000/1929-5634.2014.03.03.3

16. Маев И.В., Кучерявый Ю.А., Андреев Д.Н., Бидеева Т.В. Статус питания больных хроническим панкреатитом. Терапевтический архив. 2016;88(2):81–9. DOI: 10.17116/terarkh201688281-89

17. Martínez-Moneo E., Stigliano S., Hedström A., Kaczka A., Malvik M., Waldthaler A., et al. Deficiency of fat-soluble vitamins in chronic pancreatitis: A systematic review and meta-analysis. Pancreatology. 2016;16(6):988–94. DOI: 10.1016/j.pan.2016.09.008

18. Duggan S.N., Smyth N.D., Murphy A., Macnaughton D., O'Keefe S.J., Conlon K.C. High prevalence of osteoporosis in patients with chronic pancreatitis: a systematic review and meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2014;12(2):219–28. DOI: 10.1016/j.cgh.2013.06.016

19. de la Iglesia-Garcia D., Vallejo-Senra N., IglesiasGarcia J., López-López A., Nieto L., Domínguez-Muñoz J.E. Increased Risk of Mortality Associated With Pancreatic Exocrine Insufficiency in Patients With Chronic Pancreatitis. J Clin Gastroenterol. 2018;52(8):e63–72. DOI: 10.1097/MCG.0000000000000917

20. Маев И.В., Андреев Д.Н., Кучерявый Ю.А., Левченко А.И. Распространенность саркопении у пациентов с хроническим панкреатитом: метаанализ. Терапевтический архив. 2020;92(12):43–7. DOI: 10.26442/00403660.2020.12.200430

21. Андреев Д.Н., Маев И.В., Кучерявый Ю.А. Распространенность и риск переломов костей у пациентов с хроническим панкреатитом: метаанализ. Научно-практическая ревматология. 2021;59(1):56–61. DOI: 10.47360/1995-4484-2021-56-61

22. Sun J., Furio L., Mecheri R., van der Does A.M., Lundeberg E., Saveanu L., et al. Pancreatic β-Cells Limit Autoimmune Diabetes via an Immunoregulatory Antimicrobial Peptide Expressed under the Influence of the Gut Microbiota. Immunity. 2015;43(2):304–17. DOI: 10.1016/j.immuni.2015.07.013

23. Gesualdo M., Rizzi F., Bonetto S., Rizza S., Cravero F., Saracco G.M., et al. Pancreatic Diseases and Microbiota: A Literature Review and Future Perspectives. J Clin Med. 2020;9(11):3535. DOI: 10.3390/jcm9113535

24. Ammer-Herrmenau C., Pfisterer N., Weingarten M.F., Neesse A. The microbiome in pancreatic diseases: Recent advances and future perspectives. United European Gastroenterol J. 2020;8(8):878–85. DOI: 10.1177/2050640620944720

25. Tyakht A.V., Kostryukova E.S., Popenko A.S., Belenikin M.S., Pavlenko A.V., Larin A.K., et al. Human gut microbiota community structures in urban and rural populations in Russia. Nat Commun. 2013;4:2469.

26. Monsour H.P., Quigley E.M. The Microbiome: What Will the Future Hold? Semin Liver Dis. 2016;36(4):354–9. DOI: 10.1055/s-0036-1594009

27. Sonnenburg J.L., Bäckhed F. Diet-microbiota interactions as moderators of human metabolism. Nature. 2016;535(7610):56–64. DOI: 10.1038/nature18846

28. Pagliari D., Piccirillo C.A., Larbi A., Cianci R. The Interactions between Innate Immunity and Microbiota in Gastrointestinal Diseases. J Immunol Res. 2015;2015:898297. DOI: 10.1155/2015/898297

29. Rinninella E., Raoul P., Cintoni M., Franceschi F., Miggiano G.D., Gasbarrini A.., et al. What is the Healthy Gut Microbiota Composition? A Changing Ecosystem across Age, Environment, Diet, and Diseases. Microorganisms. 2019;7(1):14. DOI: 10.3390/microorganisms7010014

30. Althani A.A., Marei H.E., Hamdi W.S., Nasrallah G.K., El Zowalaty M.E., Al Khodor S., et al. Human Microbiome and its Association With Health and Diseases. J Cell Physiol. 2016;231(8):1688–94. DOI: 10.1002/jcp.25284

31. Hall A.B., Tolonen A.C., Xavier R.J. Human genetic variation and the gut microbiome in disease. Nat Rev Genet. 2017;18(11):690–9. DOI: 10.1038/nrg.2017.63

32. Akshintala V.S., Talukdar R., Singh V.K., Goggins M. The Gut Microbiome in Pancreatic Disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 2019;17(2):290–5. DOI: 10.1016/j.cgh.2018.08.045

33. Pan L.L., Li B.B., Pan X.H., Sun J. Gut microbiota in pancreatic diseases: possible new therapeutic strategies. Acta Pharmacol Sin. 2021;42(7):1027–39. DOI: 10.1038/s41401-020-00532-0

34. Losurdo G., Salvatore D'Abramo F., Indellicati G., Lillo C., Ierardi E., Di Leo A. The Influence of Small Intestinal Bacterial Overgrowth in Digestive and Extra-Intestinal Disorders. Int J Mol Sci. 2020;21(10):3531. DOI: 10.3390/ijms21103531

35. Маев И.В., Бидеева Т.В., Кучерявый Ю.А., Андреев Д.Н., Буеверов А.О. Фармакотерапия хронического панкреатита с позиций современных клинических рекомендаций. Терапевтический архив. 2018;90(8):81–5. DOI: 10.26442/terarkh201890881-85

36. Gan C., Chen Y.H., Liu L., Gao J.H., Tong H., Tang C.W., et al. Efficacy and safety of pancreatic enzyme replacement therapy on exocrine pancreatic insufficiency: a meta-analysis. Oncotarget. 2017;8(55):94920–31. DOI: 10.18632/oncotarget.21659

37. de la Iglesia-García D., Huang W., Szatmary P., BastonRey I., Gonzalez-Lopez J., Prada-Ramallal G., et al. NIHR Pancreas Biomedical Research Unit Patient Advisory Group. Efficacy of pancreatic enzyme replacement therapy in chronic pancreatitis: systematic review and meta-analysis. Gut. 2017;66(8):1354–5. DOI: 10.1136/gutjnl-2016-312529

38. Nishiyama H., Nagai T., Kudo M., Okazaki Y., Azuma Y., Watanabe T., et al. Supplementation of pancreatic digestive enzymes alters the composition of intestinal microbiota in mice. Biochem Biophys Res Commun. 2018;495(1):273–9. DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.10.130

39. Pimentel M., Saad R.J., Long M.D., Rao S.C. ACG Clinical Guideline: Small Intestinal Bacterial Overgrowth. Am J Gastroenterol. 2020;115(2):165–78. DOI: 10.14309/ajg.0000000000000501

40. Маев И.В., Кучерявый Ю.А., Андреев Д.Н., Ивашкина Н.Ю. Синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке: клиническое значение, критерии диагностики и терапевтическая тактика. Инфекционные болезни: Новости. Мнения. Обучение. 2016;3:118–25.

41. Bushyhead D., Quigley E.M. Small Intestinal Bacterial Overgrowth. Gastroenterol Clin North Am. 2021;50(2):463–74. DOI: 10.1016/j.gtc.2021.02.008

42. DiMagno M.J., Forsmark C.E. Chronic pancreatitis and small intestinal bacterial overgrowth. Pancreatology. 2018;18(4):360–2. DOI: 10.1016/j.pan.2018.04.011

43. Capurso G., Signoretti M., Archibugi L., Stigliano S., DelleFave G. Systematic review and meta-analysis: Small intestinal bacterial overgrowth in chronic pancreatitis. United European Gastroenterol J. 2016;4(5):697–705. DOI: 10.1177/2050640616630117

44. El Kurdi B., Babar S., El Iskandarani M., Bataineh A., Lerch M.M., Young M., et al. Factors That Affect Prevalence of Small Intestinal Bacterial Overgrowth in Chronic Pancreatitis: A Systematic Review, Meta-Analysis, and Meta-Regression. Clin Transl Gastroenterol. 2019;10(9):e00072. DOI: 10.14309/ctg.0000000000000072

45. Левченко А.И., Осипенко Ю.В., Кучерявый Ю.А., Бордин Д.С. Синдром избыточного бактериального роста и экзокринная недостаточность поджелудочной железы при хроническом панкреатите. Эффективная фармакотерапия. 2020;16(30):56–64. DOI: 10.33978/2307-3586-2020-16-30-56-64

46. Toribio-Mateas M. Harnessing the Power of Microbiome Assessment Tools as Part of Neuroprotective Nutrition and Lifestyle Medicine Interventions. Microorganisms. 2018;6(2):35. DOI: 10.3390/microorganisms6020035

47. Claesson M.J., Clooney A.G., O'Toole P.W. A clinician's guide to microbiome analysis. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2017;14(10):585–95. DOI: 10.1038/nrgastro.2017.97

48. Ивашкин В.Т., Медведев О.С., Полуэктова Е.А., Кудряцева А.В., Бахтогаримов И.Р., Карчевская А.Е. Прямые и косвенные методы изучения микробиоты человека. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2022;32(2):19–34. DOI: 10.22416/1382-4376-2022-32-2-19-34

49. Tyakht A.V., Alexeev D.G., Popenko A.S., Kostryukova E.S., Govorun V.M. Rural and urban microbiota: To be or not to be? Gut Microbes. 2014;5(3):351–6. DOI: 10.4161/gmic.28685

50. Yen S., Johnson J.S. Metagenomics: a path to understanding the gut microbiome. Mamm Genome. 2021;32(4):282–96. DOI: 10.1007/s00335-021-09889-x

51. Кожевников А.А., Раскина К.В., Мартынова Е.Ю., Тяхт А.В., Перфильев А.В., Драпкина О.М. и др. Кишечная микробиота: современные представления о видовом составе, функциях и методах исследования. РМЖ. 2017;17:1244–7.

52. Ивашкин В.Т., Ивашкин К.В. Кишечный микробиом как фактор регуляции деятельности энтеральной и центральной нервной системы. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2017;27(5):11–9. DOI: 10.22416/1382-4376-2017-27-5-11-19

53. Евсютина Ю.В., Ивашкин В.Т. Роль микробиома в развитии заболеваний поджелудочной железы. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2017;27(3):11–7. DOI: 10.22416/1382-4376-2017-27-3-11-17

54. Jandhyala S.M., Madhulika A., Deepika G., Venkat R.G., Nageshwar R.D., Subramanyam C., et al. Altered intestinal microbiota in patients with chronic pancreatitis: implications in diabetes and metabolic abnormalities. Sci Rep. 2017;7:43640. DOI: 10.1038/srep43640

55. Ciocan D., Rebours V., Voican S. C, Wrzosek L., Puchois V., Cassard A-M., et al. Characterization of intestinal microbiota in alcoholic patients with and without alcoholic hepatitis or chronic alcoholic pancreatitis. Sci Rep. 2018;8:4822. DOI: 10.1038/s41598-018-23146-3

56. Hamada S., Masamune A., Nabeshima T, Shimosegawa T. Differences in Gut Microbiota Profiles between Autoimmune Pancreatitis and Chronic Pancreatitis. Tohoku J Exp Med. 2018;244(2):113–7.

57. Zhou C.-H., Meng Y.-T., Xu J.-J., Fang X., Zhao J.- L., Zhou W., et al. Altered diversity and composition of gut microbiota in Chinese patients with chronic pancreatitis. Pancreatology. 2020;20(1):16–24. DOI: 10.1016/j.pan.2019.11.013

58. Frost F., Kacprowski T., Ru`hlemann M., Weiss F.U., Homuth G., Lerch M.M. Impaired Exocrine Pancreatic Function Associates With Changes in Intestinal Microbiota Composition and Diversity. Garoenterology. 2019;156(4):1010–5. DOI: 10.1053/j.gastro.2018.10.047

59. Frost F., Weiss F. U., Sendler M., Kacprowski T., Ru`hlemann M., Bang C., et al. The Gut Microbiome in Patients With Chronic Pancreatitis Is Characterized by Significant Dysbiosis and Overgrowth by Opportunistic Pathogens. Clin Transl Gastroenterol. 2020;11(9):e00232. DOI: 10.14309/ctg.0000000000000232