Синдром перекреста функциональных гастроинтестинальных расстройств: общие механизмы патогенеза как ключ к рациональной терапии

Цель исследования: Рассмотрение общих факторов риска и звеньев патогенеза функциональных гастроинтестинальных расстройств (ФГИР) для оптимизации терапии пациента с сочетанием нескольких ФГИР.
Основные положения. ФГИР встречаются более чем у 40 % людей во всем мире, главным образом среди трудоспособного населения – у лиц молодого и среднего возраста. При этом более 30 % пациентов имеют сочетания двух и более функциональных расстройств желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) — перекрестный синдром. Среди общих звеньев патогенеза ФГИР выделяют расстройство взаимодействия «головной мозг — кишечник», висцеральную гиперчувствительность, изменение кишечной микробиоты, гиперпродукцию провоспалительных цитокинов, нарушение эпителиальной проницаемости и моторной активности органов ЖКТ. Сочетание у одного пациента ФГИР различных областей ЖКТ связано с более выраженными клиническими симптомами (феномен взаимного отягощения). Наличие общих факторов риска и звеньев патогенеза функциональных расстройств позволяет сократить количество назначаемых лекарств при сочетании у одного пациента нескольких ФГИР, что также увеличивает приверженность терапии. Лечение ФГИР включает коррекцию факторов риска и медикаментозную терапию. В качестве патогенетически обоснованной фармакотерапии перекрестного синдрома интерес представляет препарат Колофорт — технологически очищенные антитела к ФНО-α, гистамину и мозгоспецифическому белку S-100.
Заключение. Колофорт продемонстрировал высокую эффективность и безопасность, в том числе среди больных с синдромом перекреста ФГИР, что позволяет рассматривать его как препарат выбора в данной группе пациентов.

1. Sperber A.D., Bangdiwala S.I., Drossman D.A., Ghoshal U.C., Simren M., Tack J., et al. Worldwide Prevalence and Burden of Functional Gastrointestinal Disorders, Results of Rome Foundation Global Study. Gastroenterology. 2021;160(1):99–114.e3. doi: 10.1053/j.gastro.2020.04.014

2. Sperber A.D., Freud T., Aziz I., Palsson O.S., Drossman D.A., Dumitrascu D.L., et al. Greater Overlap of Rome IV Disorders of Gut-Brain Interactions Leads to Increased Disease Severity and Poorer Quality of Life. Clin Gastroenterol Hepatol. 2022;20(5):e945–e956. doi: 10.1016/j.cgh.2021.05.042

3. Селиванова Г.Б., Потешкина Н.Г. Функциональные расстройства билиарного тракта в клинической практике: современные аспекты диагностики и тактики ведения пациента. Лечебное дело. 2017;3:11–17.

4. Drossman D.A., Tack J. Rome Foundation Clinical Diagnostic Criteria for Disorders of Gut-Brain Interaction. Gastroenterology. 2022;162(3):675–679. doi: 10.1053/j.gastro.2021.11.019

5. Голованова Е.В. Функциональные гастроинтестинальные расстройства: подходы к коррекции психосоматических нарушений. РМЖ. 2019;5:24–29.

6. Ford A.C., Marwaha A., Lim A., Moayyedi P. Systematic review and meta-analysis of the prevalence of irritable bowel syndrome in individuals with dyspepsia. Clin Gastroenterol Hepatol. 2010;8(5):401–409. doi: 10.1016/j.cgh.2009.07.020

7. Talley N.J., Zinsmeister A.R., Schleck C.D., Melton L.J. 3rd. Dyspepsia and dyspepsia subgroups: a population-based study. Gastroenterology. 1992;102(4 Pt 1):1259–1268.

8. Futagami S., Yamawaki H., Shimpuku M., Izumi N., Wakabayashi T., Kodaka Y., et al. Impact of coexisting irritable bowel syndrome and non-erosive reflux disease on postprandial abdominal fullness and sleep disorders in functional dyspepsia. J Nippon Med Sch. 2013;80(5):362–370. doi: 10.1272/jnms.80.362

9. McNally M.A., Locke G.R., Zinsmeister A.R., Schleck C.D., Peterson J., Talley N.J. Biliary events and an increased risk of new onset irritable bowel syndrome: a population-based cohort study. Aliment Pharmacol Ther. 2008;28(3):334–343. doi: 10.1111/j.1365-2036.2008.03715.x

10. Осипенко М.Ф., Бут-Гусаим В.И., Волошина Н.Б., Бикбулатова Е.А. Синдром «перекреста»: cиндром раздраженного кишечника и функциональные расстройства билиарного тракта. Сибирский медицинский журнал. 2008;(5):21–26.

11. Полунина Т.Е. Синдром раздраженного кишечника и патология билиарного тракта. Клинический разбор. Медицинский совет. 2020;(15):28–38. doi: 10.21518/2079-701X-2020-15-28-38

12. Matsuzaki J., Suzuki H., Asakura K., Fukushima Y., Inadomi J.M., Takebayashi T., et al. Classification of functional dyspepsia based on concomitant bowel symptoms. Neurogastroenterol Motil. 2012;24(4):325–e164. doi: 10.1111/j.1365-2982.2011.01859.x

13. Ottillinger B., Storr M., Malfertheiner P., Allescher H.D. STW 5 (Iberogast®)--a safe and effective standard in the treatment of functional gastrointestinal disorders. Wien Med Wochenschr. 2013;163(3-4):65–72. doi: 10.1007/s10354-012-0169-x

14. Fujiwara Y., Kubo M., Kohata Y., Machida H., Okazaki H., Yamagami H., et al. Cigarette smoking and its association with overlapping gastroesophageal reflux disease, functional dyspepsia, or irritable bowel syndrome. Intern Med. 2011;50(21):2443–2447. doi: 10.2169/internalmedicine.50.6012

15. Vakil N., Stelwagon M., Shea E.P., Miller S. Symptom burden and consulting behavior in patients with overlapping functional disorders in the US population. United European Gastroenterol J. 2016;4(3):413–422 doi: 10.1177/2050640615600114

16. Choung R.S., Richard Locke G. 3rd, Schleck C.D., Zinsmeister A.R., Talley N.J. Multiple functional gastrointestinal disorders linked to gastroesophageal reflux and somatization: A population-based study. Neurogastroenterol Motil. 2017;29(7):10.1111/nmo.13041. doi: 10.1111/nmo.13041

17. Fikree A., Byrne P. Management of functional gastrointestinal disorders. Clin Med (Lond). 2021;21(1):44–52. doi: 10.7861/clinmed.2020-0980

18. Fichna J., Storr M.A. Brain-Gut Interactions in IBS. Front Pharmacol. 2012;3:127. doi: 10.3389/fphar.2012.00127

19. Farmer A.D., Aziz Q. Mechanisms of visceral pain in health and functional gastrointestinal disorders. Scand J Pain. 2014;5(2):51–60. doi: 10.1016/j.sjpain.2014.01.002

20. Wouters M.M., Balemans D., Van Wanrooy S., Dooley J., Cibert-Goton V., Alpizar Y.A., et al. Histamine Receptor H1-Mediated Sensitization of TRPV1 Mediates Visceral Hypersensitivity and Symptoms in Patients With Irritable Bowel Syndrome. Gastroenterology. 2016;150(4):875–87.e9. doi: 10.1053/j.gastro.2015.12.034

21. Cryan J.F., O'Riordan K.J., Cowan C.S.M., Sandhu K.V., Bastiaanssen T.F.S., Boehme M., et al. The Microbiota-Gut-Brain Axis. Physiol Rev. 2019;99(4):1877–2013. doi: 10.1152/physrev.00018.2018

22. Klem F., Wadhwa A., Prokop L.J., Sundt W.J., Farrugia G., Camilleri M., et al. Prevalence, Risk Factors, and Outcomes of Irritable Bowel Syndrome After Infectious Enteritis: A Systematic Review and Meta-analysis. Gastroenterology. 2017;152(5):1042–1054.e1. doi: 10.1053/j.gastro.2016.12.039

23. Simrén M., Barbara G., Flint H.J., Spiegel B.M., Spiller R.C., Vanner S., et al. Intestinal microbiota in functional bowel disorders: a Rome foundation report. Gut. 2013;62(1):159–176. doi: 10.1136/gutjnl-2012-302167

24. Pusceddu M.M., Gareau M.G. Visceral pain: gut microbiota, a new hope?. J Biomed Sci. 2018;25(1):73. doi:10.1186/s12929-018-0476-7

25. Park J.H., Park D.I., Kim H.J., Cho Y.K., Sohn C.I., Jeon W.K., et al. The Relationship between Small-Intestinal Bacterial Overgrowth and Intestinal Permeability in Patients with Irritable Bowel Syndrome. Gut Liver. 2009;3(3):174–179. doi: 10.5009/gnl.2009.3.3.174

26. Martínez C., Lobo B., Pigrau M., Ramos L., González-Castro A.M., Alonso C., et al. Diarrhoea-predominant irritable bowel syndrome: an organic disorder with structural abnormalities in the jejunal epithelial barrier. Gut. 2013;62(8):1160–1168. doi: 10.1136/gutjnl-2012-302093

27. Bertiaux-Vandaële N., Youmba S.B., Belmonte L., Lecleire S., Antonietti M., Gourcerol G., et al. The expression and the cellular distribution of the tight junction proteins are altered in irritable bowel syndrome patients with differences according to the disease subtype. Am J Gastroenterol. 2011;106(12):2165–2173. doi: 10.1038/ajg.2011.257

28. Fukui H. Increased Intestinal Permeability and Decreased Barrier Function: Does It Really Influence the Risk of Inflammation? Inflamm Intest Dis. 2016;1(3):135–145. doi: 10.1159/000447252

29. Peters S.A., Edogawa S., Sundt W.J., Dyer R.B., Dalenberg D.A., Mazzone A., et al. Constipation-Predominant Irritable Bowel Syndrome Females Have Normal Colonic Barrier and Secretory Function. Am J Gastroenterol. 2017;112(6):913–923. doi: 10.1038/ajg.2017.48

30. Vanheel H., Vicario M., Vanuytsel T., Van Oudenhove L., Martinez C., Keita Å.V., et al. Impaired duodenal mucosal integrity and low-grade inflammation in functional dyspepsia. Gut. 2014;63(2):262–271. doi: 10.1136/gutjnl-2012-303857

31. Talley N.J., Ford A.C. Functional Dyspepsia. N Engl J Med. 2015;373(19):1853–1863. doi: 10.1056/NEJMra1501505

32. Talley N.J. Functional Dyspepsia: Advances in Diagnosis and Therapy. Gut Liver. 2017;11(3):349–357. doi: 10.5009/gnl16055

33. Mitselou A., Grammeniatis V., Varouktsi A., Papadatos S.S., Katsanos K., Galani V. Proinflammatory cytokines in irritable bowel syndrome: a comparison with inflammatory bowel disease. Intest Res. 2020;18(1):115–120. doi: 10.5217/ir.2019.00125

34. Norlin A.K., Walter S., Icenhour A., Keita Å.V., Elsenbruch S., Bednarska O., et al. Fatigue in irritable bowel syndrome is associated with plasma levels of TNF-α and mesocorticolimbic connectivity. Brain Behav Immun. 2021;92:211–222. doi: 10.1016/j.bbi.2020.11.035

35. Balkwill F. TNF-alpha in promotion and progression of cancer. Cancer Metastasis Rev. 2006;25(3):409–416. doi: 10.1007/s10555-006-9005-3

36. Zhu G., Du Q., Wang X., Tang N., She F., Chen Y. TNF-α promotes gallbladder cancer cell growth and invasion through autocrine mechanisms. Int J Mol Med. 2014;33(6):1431–1440. doi: 10.3892/ijmm.2014.1711

37. Du Q., Jiang L., Wang X., Wang M., She F., Chen Y. Tumor necrosis factor-α promotes the lymphangiogenesis of gallbladder carcinoma through nuclear factor-κB-mediated upregulation of vascular endothelial growth factor-C. Cancer Sci. 2014;105(10):1261–1271. doi: 10.1111/cas.12504

38. Alotaibi A.G., Li J.V., Gooderham N.J. Tumour necrosis factor-α (TNF-α) enhances dietary carcinogen-induced DNA damage in colorectal cancer epithelial cells through activation of JNK signaling pathway. Toxicology. 2021;457:152806. doi: 10.1016/j.tox.2021.152806

39. Пахомова И.Г. Нарушение моторики при функциональных расстройствах ЖКТ. Возможности терапевтической коррекции на клиническом примере. Медицинский совет. 2020;(5):18–23. doi: 10.21518/2079-701X-2020-5-18-23.

40. Kanazawa F., Mine K., Mishima N., Muraoka M., Nakagawa T. A study of the dynamics of gallbladder contraction in irritable bowel syndrome. Nippon Shokakibyo Gakkai Zasshi. 1992;89;1185–1190 (In Japanese)

41. Lee O.Y. Asian motility studies in irritable bowel syndrome. J Neurogastroenterol Motil. 2010;16(2):120–130. doi: 10.5056/jnm.2010.16.2.120

42. Guliter S., Yilmaz S., Yakaryilmaz F., Keles H. Evaluation of gallbladder motility in patients with irritable bowel syndrome. Swiss Med Wkly. 2005;135(27-28):407–411.

43. Güçlü M., Pourbagher A., Serin E., Kul K., Ozer B., Cosar A., et al. Ultrasonographic evaluation of gallbladder functions in patients with irritable bowel syndrome. J Gastroenterol Hepatol. 2006;21(8):1309–1312. doi: 10.1111/j.1440-1746.2006.04136.x

44. Ragnarsson G., Bodemar G. Pain is temporally related to eating but not to defaecation in the irritable bowel syndrome (IBS). Patients' description of diarrhea, constipation and symptom variation during a prospective 6-week study. Eur J Gastroenterol Hepatol. 1998;10(5):415–421. doi: 10.1097/00042737-199805000-00011

45. Walker M.M., Salehian S.S., Murray C.E., Rajendran A., Hoare J.M., Negus R., et al. Implications of eosinophilia in the normal duodenal biopsy - an association with allergy and functional dyspepsia. Aliment Pharmacol Ther. 2010;31(11):1229–1236. doi: 10.1111/j.1365-2036.2010.04282.x

46. Fritscher-Ravens A., Pflaum T., Mösinger M., Ruchay Z., Röcken C., Milla P.J., et al. Many Patients With Irritable Bowel Syndrome Have Atypical Food Allergies Not Associated With Immunoglobulin E. Gastroenterology. 2019;157(1):109–118.e5. doi: 10.1053/j.gastro.2019.03.046

47. Pilichiewicz A.N., Feltrin K.L., Horowitz M., Holtmann G., Wishart J.M., Jones K.L., et al. Functional dyspepsia is associated with a greater symptomatic response to fat but not carbohydrate, increased fasting and postprandial CCK, and diminished PYY. Am J Gastroenterol. 2008;103(10):2613–2623. doi: 10.1111/j.1572-0241.2008.02041.x

48. Keshteli A.H., Feizi A., Esmaillzadeh A., Zaribaf F., Feinle-Bisset C., Talley N.J., et al. Patterns of dietary behaviours identified by latent class analysis are associated with chronic uninvestigated dyspepsia. Br J Nutr. 2015;113(5):803–812. doi: 10.1017/S0007114514004140

49. Stanghellini V., Chan F.K., Hasler W.L., Malagelada J.R., Suzuki H., Tack J., et al. Gastroduodenal Disorders. Gastroenterology. 2016;150(6):1380–1392. doi: 10.1053/j.gastro.2016.02.011

50. Göktaş Z., Köklü S., Dikmen D., Öztürk Ö., Yılmaz B., Asıl M., et al. Nutritional habits in functional dyspepsia and its subgroups: a comparative study. Scand J Gastroenterol. 2016;51(8):903–907. doi: 10.3109/00365521.2016.1164238

51. Volta U., Caio G., Karunaratne T.B., Alaedini A., De Giorgio R. Non-coeliac gluten/wheat sensitivity: advances in knowledge and relevant questions. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2017;11(1):9–18. doi: 10.1080/17474124.2017.1260003

52. Ивашкин В.Т., Шелыгин Ю.А., Баранская Е.К., Белоусова Е.А., Бениашвили А.Г., Васильев С.В., и соавт. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации и Ассоциации коло-проктологов России по диагностике и лечению синдрома раздраженного кишечника. Рос журн гастроэнтерол гепатол колопроктол. 2017;27(5):76–93. doi: 10.22416/1382-4376-2017-27-5-76-93

53. Quigley E.M., Fried M., Gwee K.A., Khalif I., Hungin A.P., Lindberg G., et al. World Gastroenterology Organisation Global Guidelines Irritable Bowel Syndrome: A Global Perspective Update September 2015. J Clin Gastroenterol. 2016;50(9):704–713. doi: 10.1097/MCG.0000000000000653

54. Эпштейн О.И., Пашинский В.Г., Зеленская К.Л., Поветьева Т.Н. Противовоспалительное и обезболивающее действие гомеопатического препарата антител к фактору некроза опухоли-α. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2001;3:57–59.

55. Крылова С.Г., Разина Т.Г., Зуева Е.П., Амосова Е.Н., Шилова Н.В., Дугина Ю.Л., и соавт. Анальгезирующая и противовоспалительная активность антител к гистамину в эксперименте. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2002;4:95–97.

56. Эртузун И.А., Зуева Е.П., Крылова С.Г., Ефимова Л.А., Дугина Ю.Л., Эпштейн О.И. Экспериментальное изучение «Колофорта» — нового препарата для лечения синдрома раздраженного кишечника и других функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта. Вестник ВолгГМУ. 2012;4:25–27.

57. Ivashkin V.T., Poluektova E.A., Glazunov A.B., Putilovskiy M.A., Epstein O.I. Pathogenetic approach to the treatment of functional disorders of the gastrointestinal tract and their intersection: results of the Russian observation retrospective program COMFORT. BMC Gastroenterol. 2019;20(1):2. doi: 10.1186/s12876-019-1143-5

58. Маев И.В., Самсонов А.А., Яшина А.В., Андреев Д.Н., Шестаков В.А., Караулов С.А. Клиническая эффективность и безопасность схем лечения синдрома раздраженного кишечника (результаты сравнительного исследования). Consilium Medicum. 2016;18(8):19–26.