Исследование полиморфизма гена PNPLA3 I148M у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени, циррозом печени и гепатоцеллюлярным раком

Цель исследования. Определение частоты полимфорфизма rs738409 C>G в гене PNPLA3, приводящего к аминокислотной замене p.I148M, у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП) и выявление ассоциации данного полиморфизма с вероятными исходами НАЖБП: циррозом печени (ЦП) и гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦР).

Материалы и методы. Исследование проведено по дизайну «случай-контроль», сформировано три основных группы: группа с НАЖБП (n=46), группа с ЦП в исходе НАЖБП (n=61), группа с ГЦР на фоне НАЖБП (n=50), а также контрольная группа (n=70), для которых выполнялось генотипирование полиморфизма rs738409 в гене PNPLA3. Оценивалась связь между частотой различных вариантов генотипа rs738409 C>G и диагнозом пациентов, рассчитано отношение шансов прогрессирования НАЖБП до ЦП и ГЦР, достоверность межгрупповых различий.

Результаты. Пациенты с НАЖБП с полиморфизмом PNPLA3 I148M имеют статистически значимо больший шанс развития ЦП и ГЦР. Отношение шансов (ОШ) при генотипе GG составило 7,94 (95% ДИ 2,19-28,84, р=0,030) для ЦП и 6,51 (95% ДИ 1,15-4,08, р=0,039) – для ГЦР на фоне ЦП. Наличие минорного аллеля G также увеличивает вероятность перехода НАЖБП в ЦП (ОШ 2,38; 95% ДИ 1,41-4,02; р=0,010) и ГЦР на фоне ЦП (ОШ 2,17; 95% ДИ 1,15-4,08; р=0,039). Отличия частоты полиморфизма PNPLA3 между группами НАЖБП и ГЦР были недостоверны. Дополнительными факторами риска ГЦР на фоне НАЖБП являются избыточная масса тела (ОШ 5,14; 95% ДИ 1,94-13,67; р<0,001), артериальная гипертензия (ОШ 8,49; 95% ДИ 3,05-23,62; p<0,001) и сахарный диабет (ОШ 8,57; 95% ДИ 1,03-71,48; p=0,032).

Выводы. Частота однонуклеотидного полиморфизма PNPLA3 значимо различается у пациентов с НАЖБП, ЦП и ГЦР по сравнению с контрольной группой здоровых добровольцев. Полиморфизм PNPLA3 I148M повышает частоту прогрессирования НАЖБП до ЦП и ГЦР, но только на фоне ЦП. 

1. Ahmed A., Wong R.J., Harrison S.A. Nonalcoholic fatty liver disease review: diagnosis, treatment, and outcomes. Clin Gastroenterol Hepatol. 2015;13(12):2062-2070. DOI: 10.1016/j.cgh.2015.07.029

2. Younossi Z., Anstee Q.M., Marietti M., Hardy T., Henry L., Eslam M., et al. Global burden of NAFLD and NASH: trends, predictions, risk factors and prevention. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2018;15(1):11-20. DOI: 10.1038/nrgastro.2017.109

3. Сидоренко Д.В., Назаров В.Д., Лапин С.В., Эмануэль В.Л. Роль молекулярно-генетических факторов в патогенезе и диагностике неалкогольной жировой болезни печени (обзор литературы и собственные данные). Медицинский алфавит. 2020;(5):13-19. https://doi.org/10.33667/2078-5631-2020-5-13-19

4. Dongiovanni P., Romeo S., Valenti L. Genetic factors in the pathogenesis of nonalcoholic fatty liver and steatohepatitis. BioMed research international. 2015;1:1-10. https://doi.org/10.1155/2015/460190

5. Roe J.D., Garcia L.A., Klimentidis Y.C., Coletta D.K. Association of PNPLA3 I148M with Liver Disease Biomarkers in Latinos. Hum Hered. 2021;86(1-4):21-27. DOI: 10.1159/000520734

6. Dai G., Liu P., Li X., Zhou X., He S. Association between PNPLA3 rs738409 polymorphism and nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) susceptibility and severity: a meta-analysis. Medicine (Baltimor). 2019;98(7):e14324. DOI: 10.1097/MD.0000000000014324

7. Ковязина В.П., Назаров В.Д., Лапин С.В., Марченко Н.В., Сидоренко Д.В. Роль полиморфизма гена PNPLA3 в развитии неалкогольной жировой болезни печени у пациентов, проживающих в Санкт-Петербурге: пилотное исследование. Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. 2019;(2):22-23. https://elibrary.ru/download/elibrary_38541944_30842111.pdf

8. Райхельсон К. Л., Ковязина В.П., Сидоренко Д.В., Назаров В.Д., Лапин С.В., Эмануэль В.Л., и соавт. Влияние полиморфизма гена PNPLA3 на течение неалкогольной жировой болезни печени. РМЖ. 2019;27(12):85-88.https://www.rmj.ru/articles/gastroenterologiya/Vliyanie_polimorfizma_gena_PNPLA3_na_techenie_nealkogolynoy_ghirovoy_bolezni_pecheni/

9. Кролевец Т.С., Ливзан М.А., Ахмедов В.А., Новиков Д.Г. Исследование полиморфизма гена PNPLA3 у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени и различной стадией фиброза. ЭиКГ. 2018;159(11):24-32. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/issledovanie-polimorfizma-gena-pnpla3-u-patsientov-s-nealkogolnoy-zhirovoy-boleznyu-pecheni-i-razlichnoy-stadiey-fibroza

10. Никитин И.Г., Тихомирова А.С., Жинжило Т.А., Винницкая Е.В., Сандлер Ю.Г., Кисляков В.А., и соавт. Связь цирроза печени в исходе неалкогольной жировой болезнью печени с полиморфизмом гена PNPLA3 rs738409. Архивъ внутренней медицины. 2020;10(2):148-154. https://doi.org/10.20514/2226-6704-2020-10-2-148-154

11. EASL clinical practice guidelines: management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2018;69(1):182-236. DOI: 10.1016/j.jhep.2018.03.019

12. Krawczyk M., Grünhage F., Zimmer V., Lammert F. Variant adiponutrin (PNPLA3) represents a common fibrosis risk gene: non-invasive elastography-based study in chronic liver disease. J Hepatol. 2011;55(2):299-306. DOI: 10.1016/j.jhep.2010.10.042

13. Burlone M. E., Rossini A., Momo E., Colletta C., Leutner M., Minisini R., et al. A composite score including BMI liver stiffness and rs738409 PNPLA3 genotype might spare liver biopsies to most NAFLD patients maintaining 95% diagnostic accuracy. Hepatology. NJ, USA: Wiley-Blackwell, 2012:885-898.

14. Guichelaar M.M.J., Gawrieh S., Olivier M., Viker K., Krishnan A., Sanderson S., et al. Interactions of allelic variance of PNPLA3 with nongenetic factors in predicting NASH and nonhepatic complications of severe obesity. Obesity (Silver Spring). 2013; 21(9):1935-1941. DOI: 10.1002/oby.20327

15. Rotman Y., Koh C., Zmuda J.M., Kleiner D.E., Liang T.J. The association of genetic variability in patatin‐like phospholipase domain‐containing protein 3 (PNPLA3) with histological severity of nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2010;52(3):894-903. DOI: 10.1002/hep.23759

16. Hotta K., Yoneda M., Hyogo H., Ochi H., Mizusawa S., Ueno T., et al. Association of the rs738409 polymorphism in PNPLA3 with liver damage and the development of nonalcoholic fatty liver disease. BMC Med Genet. 2010;11(1):172. DOI: 10.1186/1471-2350-11-172

17. Falleti E., Fabris C., Cmet S., Cussigh A., Bitetto D., Fontanini E., et al. PNPLA3 rs738409C/G polymorphism in cirrhosis: relationship with the aetiology of liver disease and hepatocellular carcinoma occurrence. Liver Int. 2011;31(8):1137-1143. DOI: 10.1111/j.1478-3231.2011.02534.x

18. Guyot E., Sutton A., Rufat P., Laguillier C., Mansouri A., Moreau R., et al. PNPLA3 rs738409, hepatocellular carcinoma occurrence and risk model prediction in patients with cirrhosis. J hepatol. 2013;58(2):312-318. DOI: 10.1016/j.jhep.2012.09.036

19. Liu Y-L., Patman G.L., Leathart J.B.S., Piguet A-C., Burt A.D., Dufour J-F., et al. Carriage of the PNPLA3 rs738409 C >G polymorphism confers an increased risk of non-alcoholic fatty liver disease associated hepatocellular carcinoma. J hepatol. 2014;61(1):75-81. DOI: 10.1016/j.jhep.2014.02.030

20. Takeuchi Y., Ikeda F., Moritou Y., Hagihara H., Yasunaka T., Kuwaki K., et al. The impact of patatin-like phospholipase domain-containing protein 3 polymorphism on hepatocellular carcinoma prognosis. J gastroenterol. 2013;48(3):405-412. DOI: 10.1007/s00535-012-0647-3

21. Burza M.A. Pirazzi, C., Maglio C., Sjöholm K., Mancina, R.M., Svensson P-A., et al. PNPLA3 I148M (rs738409) genetic variant is associated with hepatocellular carcinoma in obese individuals. Dig Liver Dis. 2012;44(12):1037-1041. DOI: 10.1016/j.dld.2012.05.006

22. Reig M., Gambato M., Man N.K., Robert J.P., Victor D., Orci L.A., et al. Should patients with NAFLD/NASH be surveyed for HCC? Transplantation. 2019;103(1):39-44. DOI: 10.1097/TP.0000000000002361