Внутрипеченочный холестаз при неалкогольной жировой болезни печени: патогенез и роль адеметионина в терапии

Цель исследования: рассмотреть особенности патогенеза внутрипеченочного холестаза (ВПХ) при неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), а также место адеметионина в терапии данного состояния. Основные положения. НАЖБП — самое частое хроническое диффузное заболевание печени с неуклонной тенденцией к росту в связи с увеличением числа людей с избыточной массой тела, ожирением и метаболической дисрегуляцией. В 30 % случаев у больных НАЖБП выявляют сопутствующий внутрипеченочный холестаз (ВПХ), который ассоциирован с более активным течением болезни и возможным ухудшением прогноза этих пациентов. Существенную роль в развитии НАЖБП в настоящее время отводят нарушению метаболизма в жировой ткани и гепатоцитах, дисбиозу кишечника и наследственным факторам. У пациентов с НАЖБП большинство случаев ВПХ связано с функциональным холестазом. ВПХ при НАЖБП ассоциирован с повышением риска фиброза печени и смерти от всех причин. Адеметионин при заболеваниях печени способен восстанавливать активность процессов трансметилирования, а также улучшать реологические свойства мембран гепатоцитов. Терапия адеметионином у пациентов с ВПХ была ассоциирована с уменьшением концентрации билирубина в сыворотке, а также активности печеночных трансаминаз и щелочной фосфатазы, на этом фоне отмечали снижение выраженности клинических признаков, включая кожный зуд. Учитывая клиническую эффективность адеметионина при ВПХ на фоне НАЖБП, применение препарата включено в национальные клинические рекомендации.

Заключение. Применение адеметионина у пациентов с НАЖБП и сопутствующим ВПХ патогенетически обосновано и может быть эффективным в клинической практике.

1. Ивашкин В.Т., Маевская М.В., Жаркова М.С., Котовская Ю.В., Ткачева О.Н., Трошина Е.А. и др. Клинические рекомендации Российского общества по изучению печени, Российской гастроэнтерологической ассоциации, Российской ассоциации эндокринологов, Российской ассоциации геронтологов и гериатров и Национального общества профилактической кардиологии по диагностике и лечению неалкогольной жировой болезни печени. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2022;4(32):104—40. DOI: 10.22416/1382-4376-2022-32-4-104-140

2. Browning J.D., Szczepaniak L.S., Dobbins R., Nuremberg P., Horton J.D., Cohen J.C., et al. Prevalence of hepatic steatosis in an urban population in the United States: impact of ethnicity. Hepatol Baltim Md. 2004;40:1387— 95. DOI: 10.1002/hep.20466

3. Amarapurkar D.N., Hashimoto E., Lesmana L.A., Sollano J.D., Chen P.J., Goh, K.L. How common is non-alcoholic fatty liver disease in the Asia-Pacific region and are there local differences? J Gastroenterol Hepatol. 2007;22. DOI:10.1111/j.1440-1746.2007.05042.x

4. Ивашкин В.Т., Драпкина О.М., Маев И.В., Трухманов А.С., Блинов Д.В., Пальгова Л.К. и др. Распространенность неалкогольной жировой болезни печени у пациентов амбулаторно-поликлинической практики в Российской Федерации: результаты исследования DIREG 2. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2015;25(6):31—41.

5. Драпкина О.М., Ивашкин В.Т. Эпидемиологические особенности неалкогольной жировой болезни печени в России (Результаты открытого многоцентрового проспективного исследования-наблюдения DIREG L 01903). Рос журн гастроэнтерол гепатол колопроктол. 2014;24(4):32—38.

6. Younossi Z.M., Stepanova M., Afendy M., Fang Y., Younossi Y., Mir H., et al. Changes in the prevalence of the most common causes of chronic liver diseases in the United States from 1988 to 2008. Clin Gastroenterol Hepatol. 2011;9:524—30.e1; quiz e60. DOI: 10.1016/j.cgh.2011.03.020

7. Matteoni C.A., Younossi Z.M., Gramlich T., Boparai N., Liu Y.C., McCullough A.J. Nonalcoholic fatty liver disease: a spectrum of clinical and pathological severity. Gastroenterology. 1999;116:1413-9. DOI: 10.1016/s0016-5085(99)70506-8

8. Шиповская АА, Дуданова ОП. Внутрипеченочный холестаз при неалкогольной жировой болезни печени. Терапевтический архив. 2018;90(2):69-74. DOI: 10.26442/terarkh201890269-74

9. Arab J.P., Arrese M., Trauner M. Recent Insights into the Pathogenesis of Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Annu Rev Pathol. 2018;13:321-50. DOI: 10.1146/annurev-pathol-020117-043617

10. Carr R.M., Oranu A., Khungar V. Non-alcoholic fatty liver disease: Pathophysiology and management. Gastroenterol Clin North Am. 2016;45:639-52. DOI: 10.1016/j.gtc.2016.07.003

11. Petta S., Gastaldelli A., Rebelos E., Bugianesi E., Messa P., Miele L., et al. Pathophysiology of Non Alcoholic Fatty Liver Disease. Int J Mol Sci. 2016;17:2082. DOI: 10.3390/ijms17122082

12. Yu J., Marsh S., Hu J., Feng W., Wu C. The Pathogenesis of Nonalcoholic Fatty Liver Disease: Interplay between Diet, Gut Microbiota, and Genetic Background. Gastroenterol Res Pract. 2016;2016:e2862173. DOI: 10.1155/2016/2862173

13. Jung U.J., Choi M-S. Obesity and Its Metabolic Complications: The Role of Adipokines and the Relationship between Obesity, Inflammation, Insulin Resistance, Dyslipidemia and Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Int J Mol Sci. 2014;15:6184-223. DOI: 10.3390/ijms15046184

14. Boden G. Role of Fatty Acids in the Pathogenesis of Insulin Resistance and NIDDM. Diabetes. 1997;46:3-10. DOI: 10.2337/diab.46.1.3

15. Kelley D.E., Mokan M., Simoneau J.A., Mandarino L.J. Interaction between glucose and free fatty acid metabolism in human skeletal muscle. J Clin Invest. 1993;92:91-8. DOI: 10.1172/JCI116603

16. Rotter V., Nagaev I., Smith U. Interleukin-6 (IL-6) Induces Insulin Resistance in 3T3-L1 Adipocytes and Is, Like IL-8 and Tumor Necrosis Factor-а, Overexpressed in Human Fat Cells from Insulin-resistant Subjects. J Biol Chem. 2003;278:45777-84. DOI: 10.1074/jbc.M301977200

17. Holt H.B., Wild S.H., Wood P.J., Zhang J., Darekar A.A., Dewbury K., et al. Non-esterified fatty acid concentrations are independently associated with hepatic steatosis in obese subjects. Diabetologia. 2006;49:141-8. DOI: 10.1007/s00125-005-0070-x

18. Basaranoglu M., Basaranoglu G., Bugianesi E. Carbohydrate intake and nonalcoholic fatty liver disease: fructose as a weapon of mass destruction. Hepatobiliary Surg Nutr. 2015;4:109-16. DOI: 10.3978/j.issn.2304-3881.2014.11.05

19. Softic S., Cohen D.E., Kahn C.R. Role of Dietary Fructose and Hepatic De Novo Lipogenesis in Fatty Liver Disease. Dig Dis Sci. 2016;61:1282-93. DOI: 10.1007/s10620-016-4054-0

20. Koo S-H. Nonalcoholic fatty liver disease: molecular mechanisms for the hepatic steatosis. Clin Mol Hepatol. 2013;19:210-5. DOI: 10.3350/cmh.2013.19.3.210

21. Wigg A.J., Roberts-Thomson I.C., Dymock R.B., McCarthy P.J., Grose R.H., Cummins A.G. The role of small intestinal bacterial overgrowth, intestinal permeability, endotoxaemia, and tumour necrosis factor alpha in the pathogenesis of non-alcoholic steatohepatitis. Gut. 2001;48:206-11. DOI: 10.1136/gut.48.2.206

22. Miele L., Valenza V., La Torre G., Montalto M., Cammarota G., Ricci R., et al. Increased intestinal permeability and tight junction alterations in nonalcoholic fatty liver disease. Hepatol Baltim Md. 2009;49:1877-87. DOI: 10.1002/hep.22848

23. Zhao M., Zhao L., Xiong X., He Y., Huang W., Liu Z., et al. TMAVA, a Metabolite of Intestinal Microbes, Is Increased in Plasma From Patients With Liver Steatosis, Inhibits Y-Butyrobetaine Hydroxylase, and Exacerbates Fatty Liver in Mice. Gastroenterology. 2020;158:2266-81. e27. DOI: 10.1053/j.gastro.2020.02.033

24. Caussy C., Hsu C., Lo M-T., Liu A., Bettencourt R., Ajmera VH. et al. Link between gut-microbiome derived metabolite and shared gene-effects with hepatic steatosis and fibrosis in NAFLD. Hepatol Baltim Md. 2018;68:918-32. DOI: 10.1002/hep.29892

25. Loomba R., Schork N., Chen C-H., Bettencourt R., Bhatt A., Ang B., et al. Heritability of Hepatic Fibrosis and Steatosis Based on a Prospective Twin Study. Gastroenterology. 2015;149:1784-93. DOI: 10.1053/j.gastro.2015.08.011

26. Dongiovanni P., Romeo S., Valenti L. Genetic Factors in the Pathogenesis of Nonalcoholic Fatty Liver and Steatohepatitis. BioMed Res Int. 2015;2015:460190. DOI: 10.1155/2015/460190

27. Eslam M., Valenti L., Romeo S. Genetics and epigenetics of NAFLD and NASH: Clinical impact. J Hepatol. 2018;68:268-79. DOI: 10.1016/j.jhep.2017.09.003

28. Голованова Е.В., Петраков А.В., Носкова К.К.. Внутрипеченочный холестаз при хронических заболеваниях печени. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2011;2:58-67.

29. Shah R., John S. Cholestatic Jaundice. StatPearls, Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022.

30. Jungst C., Berg T., Cheng J., Green R.M., Jia J., Mason A.L. et al. Intrahepatic cholestasis in common chronic liver diseases. Eur J Clin Invest. 2013;43:1069-83. DOI: 10.1111/eci.12128

31. Aranha M.M., Cortez-Pinto H., Costa A., da Silva I.B.M., Camilo M.E., de Moura M.C., et al. Bile acid levels are increased in the liver of patients with steatohepatitis. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2008;20:519-25. DOI: 10.1097/MEG.0b013e3282f4710a

32. Bechmann L.P., Kocabayoglu P., Sowa J.-P., Sydor S., Best J., Schlattjan M., et al. Free fatty acids repress small heterodimer partner (SHP) activation and adiponectin counteracts bile acid-induced liver injury in superobese patients with nonalcoholic steatohepatitis. Hepatol Baltim Md. 2013;57:1394-406. DOI: 10.1002/hep.26225

33. Sorrentino P., Tarantino G., Perrella A., Micheli P., Perrella O., Conca P. A clinical-morphological study on cholestatic presentation of nonalcoholic fatty liver disease. Dig Dis Sci. 2005;50: 1130-35. DOI: 10.1007/s10620-005-2719-1

34. Bhala N., Angulo P., van der Poorten D., Lee E., Jm H., G S., et al. The natural history of nonalcoholic fatty liver disease with advanced fibrosis or cirrhosis: an international collaborative study. Hepatol Baltim Md. 2011;54. DOI: 10.1002/hep.24491

35. Lu S.C. S-Adenosylmethionine. Int J Biochem Cell Biol. 2000;32:391-5. DOI: 10.1016/s1357-2725(99)00139-9

36. Lieber C.S., Packer L. S-Adenosylmethionine: molecular, biological, and clinical aspects--an introduction. Am J Clin Nutr. 2002;76:1148S-50S. DOI: 10.1093/ajcn/76/5.1148S

37. Kinsell L.W., Harper H.A., Barton H.C., Hutchin M.E., Hess J.R. Studies in methionine and sulfur metabolism. I the fate of intravenously administered methionine, in normal individuals and in patients with liver damage. J Clin Invest. 1948;27:677-88.

38. Avila M.A., Berasain C., Torres L., Martin-Duce A., Corrales F.J., Yang H., et al. Reduced mRNA abundance of the main enzymes involved in methionine metabolism in human liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2000;33:907-14. DOI: 10.1016/s0168-8278(00)80122-1

39. Mato J.M., Corrales F.J., Lu S.C., Avila M.A. S-Adenosylmethionine: a control switch that regulates liver function. FASEB J Off Publ Fed Am Soc Exp Biol. 2002;16:15-26. DOI: 10.1096/fj.01-0401rev

40. Lu S.C., Alvarez L., Huang Z.Z., Chen L., An W., Corrales F.J., et al. Methionine adenosyltransferase 1A knockout mice are predisposed to liver injury and exhibit increased expression of genes involved in proliferation. Proc Natl Acad Sci USA. 2001;98:5560-5. DOI: 10.1073/pnas.091016398

41. Vendemiale G., Altomare E., Trizio T., Le Grazie C., Di Padova C., Salerno M.T., et al. Effects of oral S-adenosyl-L-methionine on hepatic glutathione in patients with liver disease. Scand J Gastroenterol. 1989;24:407-15. DOI: 10.3109/00365528909093067

42. Copple B.L., Jaeschke H., Klaassen C.D. Oxidative stress and the pathogenesis of cholestasis. Semin Liver Dis. 2010;30:195-204. DOI: 10.1055/s-0030-1253228

43. Ishii H., Adachi M., Fernandez-Checa J.C., Cederbaum A.I., Deaciuc I.V., Nanji A.A. Role of apoptosis in alcoholic liver injury. Alcohol Clin Exp Res. 2003;27:1207-12.

44. Webster C.R.L., Boria P., Usechak P., Anwer M.S. S-adenosylmethionine and cAMP confer differential cytoprotection against bile acid-induced apoptosis in canine renal tubular cells and primary rat hepatocytes. Vet Ther Res Appl Vet Med. 2002;3:474-84.

45. Balistreri W.F., Leslie M.H., Cooper R.A. Increased cholesterol and decreased fluidity of red cell membranes (spur cell anemia) in progressive intrahepatic cholestasis. Pediatrics. 1981;67:461-6.

46. Smith D.J., Gordon E.R. Membrane fluidity and cholestasis. J Hepatol. 1987;5:362-5. DOI: 10.1016/S0168-8278(87)80043-0

47. Smith D.J., Gordon E.R. Role of liver plasma membrane fluidity in the pathogenesis of estrogen-induced cholestasis. J Lab Clin Med. 1988;112:679-85.

48. Hirata F., Viveros O.H., Diliberto E.J., Axelrod J. Identification and properties of two methyltransferases in conversion of phosphatidylethanolamine to phosphatidylcholine. Proc Natl Acad Sci USA. 1978;75:1718-21.

49. Lieber C.S. S-Adenosyl-l-methionine: its role in the treatment of liver disorders. Am J Clin Nutr. 2002;76:1183S-7S. DOI: 10.1093/ajcn/76.5.1183S

50. Frezza M., Surrenti C., Manzillo G., Fiaccadori F., Bortolini M., Di Padova C. Oral S-adenosylmethionine in the symptomatic treatment of intrahepatic cholestasis. A double-blind, placebo-controlled study. Gastroenterology. 1990;99:211-5. DOI: 10.1016/0016-5085(90)91250-a

51. Manzillo G., Piccinino F., Surrenti C., Frezza M., Giudici G.A., Le Grazie C. Multicentre Double-Blind Placebo-Controlled Study of Intravenous and Oral S-Adenosyl-L-Methionine (SAMe) in Cholestatic Patients with Liver Disease. Drug Investig. 1992;4:90-100. DOI: 10.1007/BF03258369

52. Podymova S.D., Nadinskaia M.I. Clinical trial of heptral in patients with chronic diffuse liver disease with intrahepatic cholestasis syndrome. Klin Med (Mosk) 1998;76:45-8.

53. Frezza M. A meta-analysis of therapeutic trials with ademetionine in the treatment of intrahepatic cholestasis. Ann Ital Med Int. 1993;8 Suppl:48S-51S.

54. Virukalpattigopalratnam M.P., Singh T., Ravishankar A.C. Heptral (ademetionine) in patients with intrahepatic cholestasis in chronic liver disease due to non-alcoholic liver disease: results of a multicentre observational study in India. J Indian Med Assoc. 2013;111:856-9.

55. Харченко Н.В. Адеметионин в лечении внутрипеченочного холестаза в рутинной клинической практике в Украине: проспективное постмаркетинговое обсервационное исследование. Сучасна Гастроентерологія. 2013;5:60-8.

56. Стельмах В.В., Коваленко А.Л., Попова В.Б., Успенский Ю.П., Морозов В.Г., Беликова Т.Н., и соавт. Результаты мультицентрового открытого сравнительного рандомизированного исследования III фазы REM-Chol-III-16 у пациентов с синдромом внутрипеченочного холестаза при хронических диффузных заболеваниях печени. Терапевтический архив. 2021;93(12):1470-1476. DOI: 10.26442/00403660.2021.12.201266