Применение N-ацетилглюкозаминил-N-ацетилмурамил-дипептида при проведении трехкомпонентной антихеликобактерной терапии в период коронавирусной инфекции COVID-19

Цель исследования: оценка заболеваемости инфекцией COVID-19 после проведения трехкомпонентной эрадикационной терапии H. pylori на фоне приема N-ацетилглюкозаминил-N-ацетилмурамилдипептида (ГМДП).

Материалы и методы исследования. Проведено проспективное рандомизированное сравнительное клиническое исследование. Эрадикационную терапию прошли 208 пациентов (147 мужчин, 61 женщина; средний возраст — 48,1 ± 14,5 года) с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori (H. pylori). Диагностика H. pylori в слизистой оболочке желудка осуществлялась морфологическим методом и быстрым уреазным тестом до лечения и через 6-8 недель после окончания лечения и отмены всех лекарственных средств. Пациентов разделили на три группы согласно протоколам лечения: омепразол 0,04 г/сут, кларитромицин 1 г/сут, амоксициллин 2 г/сут (ОКА; n = 103); омепразол 0,04 г/сут, кларитромицин 1 г/сут, амоксициллин 2 г/сут + ГМДП 0,001 г/сут (ОКАЛ1; n = 61) или 0,01 г/сутки (ОКАЛ10; n = 44) в течение 10 дней. Обнаружение РНК SARS-CoV-2 методом ПЦР осуществлялось с апреля 2020 по апрель 2022 г. Полнота отслеживания составила 96,6 %.

Результаты. Частота эрадикации H. pylori в зависимости от назначенного лечения (ITT) и фактически полученного лечения (PP): ОКА — 79 % (95 % ДИ: 71-87) и 83 % (95 % ДИ: 75-91), ОКАЛ1 — 95 % (95 % ДИ: 88-100) и 97 % (95 % ДИ: 92-100), ОКАЛ10 — 96 % (95 % ДИ: 89-100) и 98 % (95 % ДИ: 93-100) соответственно. Частота нежелательных реакций в зависимости от ITT и PP: ОКА — 24 % (95 % ДИ: 16-33) и 26 % (95 % ДИ: 17-35); ОКАЛ1 — 2 % (95 % ДИ: 0,01-8) и 2 % (95 % ДИ: 0,01-8); ОКАЛ10 — 2 % (95 % ДИ: 0,01-7) и 2 % (95 % ДИ: 0,01-7). Заболеваемость инфекцией COVID-19 в зависимости от ITT и PP: ОКА — 9 % (95 % ДИ: 3-14) и 9 % (95 % ДИ: 3-15); ОКАЛ1 + ОКАЛ10 — 1 % (95 % ДИ: 0,003-1,9) и 1 % (95 % ДИ: 0,001-2,9) соответственно.

Выводы. У инфицированных H. pylori пациентов ГМДП (иммуномодулятор на основе L. bulgaricus) в дозе 1-10 мг/сут при проведении 10-дневной тройной эрадикационной терапии позволяет достоверно (p < 0,05) увеличить частоту эрадикации H. pylori и уменьшить частоту нежелательных реакций по сравнению с 10-дневным протоколом без адъювантной терапии ГМДП. Отмечено достоверное (p < 0,05) снижение заболеваемости инфекцией COVID-19 после проведения эрадикационной терапии H. pylori c приемом ГМДП.

1. Marshall B.J., Warren J.R. Unidentified curved bacilli on gastric ileum in active chronic gastritis. Lancet. 1983;1(8336):1273—5.

2. Malfertheiner P., Megraud F., O'Morain C.A., Atherton J., Axon A.T., Bazzoli F., et al. Management of Helicobacter pylori infection — the Maastricht IV/ Florence Consensus Report. Gut. 2012;61(5):646—64. DOI: 10.1136/gutjnl-2012-302084

3. Malfertheiner P., Megraud F., O'Morain C.A., Gisbert J.P., Kuipers E.J., Axon A.T., et al. Management of Helicobacter pylori infection — the Maastricht V/Florence Consensus Report. Gut. 2017;66(1):6—30. DOI: 10.1136/gutjnl-2016-312288

4. Hunt R., Xiao S.D., Megraud F., Leon-Barua R., Bazzoli F., van der Merwe S., et al. Helicobacter pylori in developing countries. World Gastroenterology Organisation Global Guideline. J Gastrointestin Liver Dis. 2011;20(3):299—304. DOI: 10.1097/MCG.0b013e31820fb8f6

5. Sugano K., Tack J., Kuiperset E.J., Graham D.Y., El-Omar E.M., Miura S., et al. Kyoto global consensus report on Helicobacter pylori gastritis. Gut. 2015;64(9):1353—67. DOI: 10.1136/gutjnl-2015-309252

6. Hopkins R.J. Current FDA-approved treatments for Helicobacter pylori and the FDA approval process. Gastroenterology. 1997;113(6, Suppl):S126-30. DOI: 10.1016/s0016-5085(97)80026-1

7. Milivojevic V., Milosavljevic T. Review — treatment of Helicobacter pylori infection. Microb Health Dis. 2021;3:e525.

8. Malfertheiner P., Megraud F., Rokkas T., Gisbert J.P., Liou J.M., Schulz C., et al. Management of Helicobacter pylori infection: The Maastricht VI/Florence consensus report. Gut. 2022;71(9):1724-62. DOI: 10.1136/gutjnl-2022-327745

9. Ивашкин В.Т., Маев И.В., Лапина Т.Л., Шептулин А.А., Трухманов А.С., Баранская Е.К. и др. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2018;28(1):55—70. DOI: 10.22416/1382-4376-2018-28-1-55-70

10. Lionetti E., Indrio F., Pavone L., Borrelli G., Cavallo L., Francavilla R. Role of probiotics in pediatric patients with Helicobacter pylori infection: A comprehensive review of the literature. Helicobacter. 2010;15(2):79—87. DOI: 10.1111/j.1523-5378.2009.00743.x

11. O'Connor А., Liou J.M., Gisbert J.P., O'Morain C. Review: Treatment of Helicobacter pylori infection 2019. Helicobacter. 2019;24(Suppl 1):e12640. DOI: 10.1111/hel.12640

12. Gill H.H., Prasad J. Probiotics, immunomodulation and health benefits. Adv Exp Med Biol. 2008;606:423-54. DOI: doi: 10.1007/978-0-387-74087-4_17

13. Пинегин Б.В., Андронова Т.М. Некоторые теоретические и практические вопросы клинического применения иммуномодулятора ликопида. Иммунология. 1998;4:60-3.

14. Гурьянова С.В., Хаитов Р.М. Глюкозаминилмура-милдипептид — ГМДП: воздействие на мукозальный иммунитет (к вопросу иммунотерапии и иммунопро-филактики). Иммунология. 2020;41(2):174-83. DOI: 10.33029/0206-4952-2020-41-2-174-183

15. Meshcheryakova E., Makarov E., Philpott D., Andronova T., Ivanov V. Evidence for correlation between the intensities of adjuvant effects and NOD2 activation by monomeric, dimeric and lipophilic derivatives of N-acetylglucosaminy-N-acetylmuramyl peptides. Vaccine. 2007;25(23):4515-20. DOI: 10.1016/j.vaccine.2007.04.006

16. Laman A.G., Lathe R., Shepelyakovskaya A.O., Gartseva A., Brovko F.A., Guryanova S., et al. Muramyl peptides activate innate immunity conjointly via YB1 and NOD2. Innate Immun. 2016;22(8):666-73. DOI: 10.1177/1753425916668982

17. Козлов И.Г., Гурьянова С.В., Колесникова Н.В., Андронова Т.М. Мурамилпептиды и другие агонисты рецепторов врожденного иммунитета в комплексной терапии аллергических заболеваний. Российский аллергологический журнал. 2015;12(5):59-67.

18. Козлов И.Г., Колесникова Н.В., Воронина Е.В., Гурьянова С.В., Андронова Т.М. Глюкозаминил-мурамилдипептид и другие агонисты рецепторов врожденного иммунитета в патогенетической терапии аллергических заболеваний. Аллергология и иммунология. 2013;14(4):281-7.

19. Гурьянова С.В., Борисова О.Ю., Колесникова Н.В., Лежава Н.Л., Козлов И.Г., Гудима Г.О. Влияние мурамилпептида на микробный состав микрофлоры ротовой полости. Иммунология. 2019;40(6):34-40. DOI: 10.24411/0206-4952-2019-16005

20. Конорев М.Р. Влияние ликопида на персистенцию Helicobacter pylori в слизистой оболочке желудка больных с хроническими гастритами. Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2004;2:33-4.

21. Конорев М.Р. Применение иммуномодулятора N-ацетил-глюкозаминил-N-ацетилмурамилдипептида при проведении антихеликобактерной тройной терапии. Терапевтический архив. 2012;84(12):66-70.

22. Tytgat G.N. The Sydney system, endoscopic division: Endoscopic appearance in gastritis. J Gastroenterol Hepatol. 1991;6(3):223-34. DOI: 10.1111/j.1440-1746.1991.tb01469.x

23. Аруин Л.И., Григорьев П.Я., Исаков В.А., Яковенко Э.П. Хроніческій гастріт. Амстердам, 1993: 3-362.

24. Конорев М.Р., Литвяков А.М., Крылов Ю.В., Матвеенко М.Е. Хроніческій дуоденіт. Мн: ООО «Доктор-Дізайн», 2003: 3-112.

25. Price A.B. The Sydney system: Histological division. J Gastroenterol Hepatol. 1991;6(3):209-22. DOI: 10.1111/j.1440-1746.1991.tb01468.x

26. Dixon M., Genta R.M., Yardley J.H., Correa P. Classification and grading of gastritis. The updated Sydney System. International Workshop on the Histopathology of Gastritis, Houston 1994. Am J Surg Pathol. 1996;20(10):1161-81. DOI: 10.1097/00000478-199610000-00001

27. Kido M., Tanaka J., Aoki N., Iwamoto S., Nishiura H., Chiba T., et al. Helicobacter pylori promotes the production of thymic stromal lymphopoietin by gastric epithelial cells and induces dendritic cell-mediated inflammatory Th2 responses. Infect Immun. 2010;78(1):108-14. DOI: 10.1128/IAI.00762-09

28. Chang C., Pan S., Lien Gi., Chen S.H., Cheng C.J., Liu J.D., et al. Investigation of the extent of gastric metaplasia in the duodenal bulb by using methylene blue staining. J Gastroenterol Hepatol. 2001;16(7):729-39. DOI: 10.1046/j.1440-1746.2001.02521.x

29. Аруин Л.И., Капуллер Л.Л., Исаков В.А. Морфологіческая діагностіка болезней желудка і кішечніка. М.: Тріада-Х, 1998: 13-496.

30. Конорев М.Р., Матвеенко М.Е., Крылов А.Ю. и др. Быстрый уреазный тест Хелпіл для діагностікі інфекціі Helicobacter pylori. С.-Пб., 2013: 1-38.

31. Kirkwood B.R., Sterne J.A.C. Essential medical statistics. 2nd ed. Blackwell Science Ltd., 2003: 414-425.

32. Pimanov S.I., Makarenko E.V., Voropaeva A.V. Prerequisites for empirical eradication therapy in patients with duodenal ulcer: Study in Belarus. Helicobacter. 2003;8(4):475. DOI: 10.1046/j.1523-5378.2003.t01-16-00159.x

33. Конорев М.Р., Литвяков А.М., Крылов Ю.В. Матвеенко М.Е., Ковалев А.В., Рящиков А.А. Хроніческій дуоденіт, связанный с Helicobacter pylori. Клиническая медицина. 1999;77(11):49-52.

34. Бовбель И.Э., Малюгин В.Ю. Оценка эффектівності эрадікаціонной терапіі первой лініі прі інфекціі Helicobacter pylori у детей. Медицинские новости. 2008;2:62-4.

35. Конорев М.Р., Андронова Т.М., Матвеенко М.Е. Использованіе пробіотіков і іммуномодуляторов на іх основе в качестве адъювантной терапіі прі проведеніі эрадікаціі Helicobacter pylori. Терапевтический архив. 2016;88(12):140-8. DOI: 10.17116/terarkh20168812140-148

36. Nikitushkin V.D., Demina G.R., Shleeva M.O., Guryanova S.V., Ruggiero A., Berisio R., et al. A product of RpfB and RipA joint enzymatic action promotes the resuscitation of dormant mycobacteria. FEBS J. 2015;282(13):2500-11. DOI: 10.1111/febs.13292

37. Rosenstiel P., Hellmig S., Hampe J., Ott S., Till A., Fischbach W., et al. Influence of polymorphisms in the NOD1/CARD4 and NOD2/CARD15 genes on the clinical outcome of Helicobacter pylori infection. Cell Microbiol. 2006;8(7):1188-98. DOI: 10.1111/j.1462-5822.2006.00701.x

38. Claes A.K., Zhou J.Y., Philpott D.J. NOD-like receptors: Guardians of intestinal mucosal barriers. Physiology (Bethesda). 2015;30(3):241-50. DOI: 10.1152/physiol.00025.2014

39. Fan X.G., Yakoob J., Fan X.J., Keling P.W. Enchanced T-helper 2 lymphocyte responses: Immune mechanism of Helicobacter pylori infection. Ir J Med Sci. 1996;165(1):37-9. DOI: 10.1007/BF02942800

40. Beigier-Bompadre M., Moos V., Belogolova E., Allers K., Schneider T., Churin Y., et al. Modulation of the CD4+ T-cell response by Helicobacter pylori depends on known virulence factors and bacterial cholesterol and cholesterol a-glucoside content. J Infect Dis. 2011;204(9):1339-48. DOI: 10.1093/infdis/jir547

41. Конорев М.Р., Коневалова Н.Ю. Современные представленія об іммунной сістеме, ассоціірованной со слізістой оболочкой кішечніка. Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2010;2:40-6.

42. Larussa T., Leone I., Suraci E., Imeneo M., Luzza F. Helicobacter pylori and T helper cells: Mechanisms of immune escape and tolerance. J Immunol Res. 2015;2015:981328. DOI: 10.1155/2015/981328

43. Гурьянова С.В., Козлов И.Г., Мещерякова Е.А., Алексеева Л.Г., Андронова Т.М. Глюкозамінілмурамілдіпептид нормализует баланс Th1/Th2 при атопической бронхіальной астме. Иммунология. 2009;30(5):305-8.

44. Tong J.L., Ran Z.H., Shen J., Zhang C.X., Xiao S.D. Meta-analysis: The effect of supplementation with probiotics on eradication rates and adverse events during Helicobacter pylori eradication therapy. Aliment Pharmacol Ther. 2007;25(2):155-68. DOI: 10.1111/j.1365-2036.2006.03179.x

45. Zou J., Dong J., Yu X. Meta-analysis: Lactobacillus containing quadruple therapy versus standard triple first-line therapy for Helicobacter pylori eradication. Helicobacter. 2009;14(5):97-107. DOI: 10.1111/j.1523-5378.2009.00716.x

46. Sachdeva A., Nagpal J. Effect of fermented milk-based probiotic preparations on Helicobacter pylori eradication: A systematic review and meta-analysis of randomized-controlled trials. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2009;21(1):45-53. DOI: 10.1097/MEG.0b013e32830d0eff

47. Szajewska H., Horvath A., Piwowarczyk A. Meta-analysis: The effects of Saccharomyces boulardii supplementation on Helicobacter pylori eradication rates and side effects during treatment. Aliment Pharmacol Ther. 2010;32(9):1069-79. DOI: 10.1111/j.1365-2036.2010.04457.x

48. Wang Z.H., Gao Q.Y., Fang J.Y. Meta-analysis of the efficacy and safety of Lactobacillus-containing and Bifidobacterium-containing probiotic compound preparation in Helicobacter pylori eradication therapy. J Clin Gastroenterol. 2013;47(1):25-32. DOI: 10.1097/MCG.0b013e-318266f6cf

49. Zheng X., Lyu L., Mei Z. Lactobacillus-containing probiotic supplementation increases Helicobacter pylori eradication rate: Evidence from a meta-analysis. Rev Esp Enferm Dig. 2013;105(8):445-53. DOI: 10.4321/S1130-01082013000800002

50. Li S., Huang X.L., Sui J.Z., Chen S.Y., Xie Y.T., Deng Y., et al. Meta-analysis of randomized controlled trials on the efficacy of probiotics in Helicobacter pylori eradication therapy in children. Eur J Pediatr. 2014;173(2):153— 61. DOI: 10.1007/s00431-013-2220-3

51. Dang Y., Reinhardt J.D., Zhou X., Zhang G. The effect of probiotics supplementation on Helicobacter pylori eradication rates and side effects during eradication therapy: A meta-analysis. PLoS One. 2014;9(11):e111030. DOI: 10.1371/journal.pone.0111030

52. Zhu R., Chen K., Zheng Y.-Y., Zhang H.W., Wang J.S., Xia Y.J., et al. Meta-analysis of the efficacy of probiotics in Helicobacter pylori eradication therapy. World J Gastroenterol. 2014;20(47):18013-21. DOI: 10.3748/wjg.v20.i47.18013

53. Lv Z., Wang B., Zhou X., Wang F., Xie Y., Zheng H., et al. Efficacy and safety of probiotics as adjuvant agents for Helicobacter pylori infection: A meta-analysis. Exp Ther Med. 2015;9(3):707-16. DOI: 10.3892/etm.2015.2174

54. Zhang M.M., Qian W., Qin Y.Y., He J., Zhou Y.H. Probiotics in Helicobacter pylori eradication therapy: A systematic review and meta-analysis. World J Gastroenterol. 2015;21(14):4345-57. DOI: 10.3748/wjg.v21.i14.4345

55. Lu M., Yu S., Deng J., Yan Q., Yang C., Xia G., et al. Efficacy of probiotic supplementation therapy for Helicobacter pylori eradication: A meta-analysis of randomized controlled trials. PLoS One. 2016;11(10):e0163743. DOI: 10.1371/journal.pone.0163743

56. Lau C.S., Ward A., Chamberlain R.S. Probiotics improve the efficacy of standard triple therapy in the eradication of Helicobacter pylori: A meta-analysis. Infect Drug Resist. 2016;9:275-89. DOI: 10.2147/IDR.S117886

57. Shi X., Zhang J., Mo L., Shi J., Qin M., Huang X. Efficacy and safety of probiotics in eradicating Helicobacter pylori. A network meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2019;98(15):e15180. DOI: 10.1097/MD.0000000000015180

58. Losurdo G., Cubisino R., Barone M., Principi M., Leandro G., Ierardi E., et al. Probiotic monotherapy and Helicobacter pylori eradication: A systematic review with pooled-data analysis. World J Gastroenterol. 2018;24(1):139-49. DOI: 10.3748/wjg.v24.i1.139

59. Keikha M., Karbalaei M. Probiotics as the live microscopic fighters against Helicobacter pylori gastric infections. BMC Gastroenterol. 2021;21(1):388. DOI: 10.1186/s12876-021-01977-1

60. Bogdanov I.G., Dalev P.G., Gurevich A.I., Kolosov M.N., Malekova V.P., Plemyannikova L.A., et al. Antitumour glycopeptides from Lactobacillus bulgaricus. FEBS Lett. 1975;57(3):259-61. DOI: 10.1016/0014-5793(75)80312-7

61. Jianfu J., Hong Y. Using probiotics as supplementation for Helicobacter pylori antibiotic therapy. Int J Mol Sci. 2020;21(3):1136. DOI: 10.3390/ijms21031136