Генетика воспалительных заболеваний кишечника: современные представления и направления будущих исследований

Цель: изучение генетических основ воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК), уделяя особое внимание ключевым генетическим вариантам, таким как NOD2, ATG16L1 и IL23R. Задачей обзора было сформулировать, как данные генетические факторы способствуют нарушению иммунной регуляции, дисфункции эпителиального барьера и гомеостазу слизистой оболочки при ВЗК.

Основные положения. ВЗК, включающие болезнь Крона и язвенный колит, формируются под сложным влиянием генетических и экологических факторов, и распространенность данной группы патологий растет во всем мире. Генетические исследования выявили основные варианты — NOD2, ATG16L1 и IL23R, — связанные с ВЗК, влияющие на ключевые пути, такие как аутофагия, сигнализация интерлейкинов и борьба с бактериями. Эти генетические варианты, являющиеся неотъемлемой частью этиологии ВЗК, имеют функциональное значение, поскольку они нарушают иммунную регуляцию, ставят под угрозу целостность эпителиального барьера и нарушают гомеостаз слизистой оболочки, в совокупности способствуя воспалению кишечника посредством различных механизмов. Раннее выявление ВЗК имеет первостепенное значение для остановки прогрессирования заболевания и подчеркивает важность прогностического тестирования и генетического скрининга, особенно в случаях семейной предрасположенности или очень раннего начала ВЗК. Кроме того, применение некоторых препаратов для лечения ВЗК, таких как кортикостероиды, азатиоприн и инфликсимаб, может иметь последствия для мужской фертильности, что требует детального понимания этих потенциальных эффектов для принятия обоснованных решений при лечении ВЗК. Такое всестороннее понимание генетического ландшафта, функциональных последствий и диагностических стратегий имеет решающее значение для разработки персонализированных методов лечения и улучшения результатов лечения людей с ВЗК. Несмотря на достигнутый прогресс в понимании генетического ландшафта ВЗК, необходимы дальнейшие исследования для выяснения функциональных последствий этих вариантов, выявления причинных генов и изучения взаимодействия генов и окружающей среды.

Заключение. ВЗК — это группа сложных желудочно-кишечных расстройств, на которые оказывает влияние сочетание генетических и экологических факторов. Генетические варианты, включая NOD2, ATG16L1 и IL23R, способствуют нарушению регуляции иммунных реакций, эпителиальной барьерной функции и гомеостаза слизистой оболочки. Это более глубокое понимание открывает возможности для более точной диагностики и персонализированного лечения, что в итоге улучшает результаты лечения пациентов, страдающих ВЗК.

1. Fakhoury M., Negrulj R., Mooranian A., Al-Salami H. Inflammatory bowel disease: Clinical aspects and treatments. J Inflamm Res. 2014;7:113–20. DOI: 10.2147/JIR.S65979

2. Bonfils L., Poulsen G., Agrawal M., Julsgaard M., Torres J., Jess T. et al. Impact of prenatal and postnatal maternal IBD status on offspring's risk of IBD: A populationbased cohort study. Gut. 2024:gutjnl-2024-332885. DOI: 10.1136/gutjnl-2024-332885

3. Hendrickson B.A., Gokhale R., Cho J.H. Clinical aspects and pathophysiology of inflammatory bowel disease. Clin Microbiol Rev. 2002;15(1):79–94. DOI: 10.1128/CMR.15.1.79-94.2002

4. Ungaro R., Mehandru S., Allen P.B., Peyrin-Biroulet L., Colombel J.F. Ulcerative colitis. Lancet. 2017;389(10080):1756– 70. DOI: 10.1016/S0140-6736(16)32126-2

5. Caviglia G.P., Garrone A., Bertolino C., Vanni R., Bretto E., Poshnjari A., et al. Epidemiology of inflammatory bowel diseases: A population study in a Healthcare District of North-West Italy. J Clin Med. 2023;12(2):641. DOI: 10.3390/jcm12020641

6. Wang R., Li Z., Liu S., Zhang D. Global, regional and national burden of inflammatory bowel disease in 204 countries and territories from 1990 to 2019: A systematic analysis based on the Global Burden of Disease Study 2019. BMJ Open. 2023;13(3):e065186. DOI: 10.1136/bmjopen-2022-065186

7. GBD 2017 Inflammatory Bowel Disease Collaborators. The global, regional, and national burden of inflammatory bowel disease in 195 countries and territories, 1990–2017: A systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020;5(1):17–30. DOI: 10.1016/S2468-1253(19)30333-4

8. Loddo I., Romano C. Inflammatory bowel disease: Genetics, epigenetics, and pathogenesis. Front Immunol. 2015;6:551. DOI: 10.3389/fimmu.2015.00551

9. Hammer T., Langholz E. The epidemiology of inflammatory bowel disease: Balance between East and West? A narrative review. Dig Med Res. 2020;3:48. DOI: 10.21037/dmr-20-149

10. Jain M., Venkataraman J. Inflammatory bowel disease: An Indian perspective. Indian J Med Res. 2021;153(4):421–30. DOI: 10.4103/ijmr.IJMR_936_18

11. Kedia S., Ahuja V. Epidemiology of inflammatory bowel disease in India: The great shift East. Inflamm Intest Dis. 2017;2(2):102–15. DOI: 10.1159/000465522

12. Banerjee R., Pal P., Patel R., Godbole S., Komawar A., Mudigonda S., et al. Inflammatory bowel disease (IBD) in rural and urban India: Results from community colonoscopic evaluation of more than 30,000 symptomatic patients. Lancet Reg Health Southeast Asia. 2023;19:100259. DOI: 10.1016/j.lansea.2023.100259

13. Abhirami N.R., Laksmi V.V., Deepitha A.M. A review on prevalence of inflammatory bowel disease in India. Journal of Drug Delivery and Therapeutics. 2022;12(6):219–23.

14. Aschard H., Laville V., Tchetgen E.T., Knights D., Imhann F., Seksik P., et al. Genetic effects on the commensal microbiota in inflammatory bowel disease patients. PLoS Genet. 2019;15(3):e1008018. DOI: 10.1371/journal.pgen.1008018

15. Khor B., Gardet A., Xavier R.J. Genetics and pathogenesis of inflammatory bowel disease. Nature. 2011;474(7351):307–17. DOI: 10.1038/nature10209

16. Ye B.D., McGovern D.P. Genetic variation in IBD: Progress, clues to pathogenesis and possible clinical utility. Expert Rev Clin Immunol. 2016;12(10):1091–107. DOI: 10.1080/1744666X.2016.1184972

17. Jarmakiewicz-Czaja S., Zielińska M., Sokal A., Filip R. Genetic and epigenetic etiology of inflammatory bowel disease: An update. Genes (Basel). 2022;13(12):2388. DOI: 10.3390/genes13122388

18. Kim S., Eun H.S., Jo E.K. Roles of autophagy-related genes in the pathogenesis of inflammatory bowel disease. Cells. 2019;8(1):77. DOI: 10.3390/cells8010077

19. Graham D.B., Xavier R.J. Pathway paradigms revealed from the genetics of inflammatory bowel disease. Nature. 2020;578(7796):527–39. DOI: 10.1038/s41586-020-2025-2

20. Molodecky N.A., Kaplan G.G. Environmental risk factors for inflammatory bowel disease. Gastroenterol Hepatol (N Y). 2010;6(5):339–46.

21. Iida T., Yokoyama Y., Wagatsuma K., Hirayama D., Nakase H. Impact of autophagy of innate immune cells on inflammatory bowel disease. Cells. 2018;8(1):7. DOI: 10.3390/cells8010007

22. Zeng Z., Mukherjee A., Zhang H. From genetics to epigenetics, roles of epigenetics in inflammatory bowel disease. Front Genet. 2019;10:1017. DOI: 10.3389/fgene.2019.01017

23. Horowitz J.E., Warner N., Staples J., Crowley E., Gosalia N., Murchie R., et al. Mutation spectrum of NOD2 reveals recessive inheritance as a main driver of early onset Crohn's disease. Sci Rep. 2021;11(1):5595. DOI: 10.1038/s41598-021-84938-8

24. Dubinsky M.C., Wang D., Picornell Y., Wrobel I., Katzir L., Quiros A., et al. IL-23 receptor (IL-23R) gene protects against pediatric Crohn's disease. Inflamm Bowel Dis. 2007;13(5):511–5. DOI: 10.1002/ibd.20126

25. Salem M., Ammitzboell M., Nys K., Seidelin J.B., Nielsen O.H. ATG16L1: A multifunctional susceptibility factor in Crohn disease. Autophagy. 2015;11(4):585–94. DOI: 10.1080/15548627.2015.1017187

26. Nambu R., Warner N., Mulder D.J., Kotlarz D., McGovern D.P.B., Cho J., et al. A systematic review of monogenic inflammatory bowel disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 2022;20(4):e653–63. DOI: 10.1016/j.cgh.2021.03.021

27. Zhu L., Shi T., Zhong C., Wang Y., Chang M., Liu X. IL-10 and IL-10 receptor mutations in very early onset inflammatory bowel disease. Gastroenterology Res. 2017;10(2):65–9. DOI: 10.14740/gr740w

28. Park S.C., Jeen Y.T. Genetic studies of inflammatory bowel disease — focusing on Asian patients. Cells. 2019;8(5):404. DOI: 10.3390/cells8050404

29. Naser S.A., Arce M., Khaja A., Fernandez M., Naser N., Elwasila S., et al. Role of ATG16L, NOD2 and IL23R in Crohn's disease pathogenesis. World J Gastroenterol. 2012;18(5):412–24. DOI: 10.3748/wjg.v18.i5.412

30. Trindade B.C., Chen G.Y. NOD1 and NOD2 in inflammatory and infectious diseases. Immunol Rev. 2020;297(1):139–61. DOI: 10.1111/imr.12902

31. Girardin S.E., Boneca I.G., Viala J., Chamaillard M., Labigne A., Thomas G., et al. Nod2 is a general sensor of peptidoglycan through muramyl dipeptide (MDP) detection. J Biol Chem. 2003;278(11):8869–72. DOI: 10.1074/jbc.C200651200

32. Kramer M., Boeck J., Reichenbach D., Kaether C., Schreiber S., Platzer M., et al. NOD2-C2 — a novel NOD2 isoform activating NF-kappaB in a muramyl dipeptide-independent manner. BMC Res Notes. 2010;3:224. DOI: 10.1186/1756-0500-3-224

33. Alvarez-Lobos M., Arostegui J.I., Sans M., Tassies D., Plaza S., Delgado S., et al. Crohn's disease patients carrying Nod2/CARD15 gene variants have an increased and early need for first surgery due to stricturing disease and higher rate of surgical recurrence. Ann Surg. 2005;242(5):693– 700. DOI: 10.1097/01.sla.0000186173.14696.ea

34. Al Nabhani Z., Dietrich G., Hugot J.P., Barreau F. Nod2: The intestinal gate keeper. PLoS Pathog. 2017;13(3):e1006177. DOI: 10.1371/journal.ppat.1006177

35. Baradaran Ghavami S., Kabiri F., Nourian M., Balaii H., Shahrokh S., Chaleshi V., et al. Association between variants of the autophagy related gene ATG16L1 in inflammatory bowel diseases and clinical statues. Gastroenterol Hepatol Bed Bench. 2019;12(Suppl 1):S94–100.

36. Slowicka K., Serramito-G mez I., Boada-Romero E., Martens A., Sze M., Petta I., et al. Physical and functional interaction between A20 and ATG16L1-WD40 domain in the control of intestinal homeostasis. Nat Commun. 2019;10(1):1834. DOI: 10.1038/s41467-019-09667-z

37. Conway K.L., Kuballa P., Song J.H., Patel K.K., Castoreno A.B., Yilmaz O.H., et al. Atg16l1 is required for autophagy in intestinal epithelial cells and protection of mice from Salmonella infection. Gastroenterology. 2013;145(6):1347–57. DOI: 10.1053/j.gastro.2013.08.035

38. Alula K.M., Theiss A.L. Autophagy in Crohn's disease: Converging on dysfunctional innate immunity. Cells. 2023;12(13):1779. DOI: 10.3390/cells12131779

39. Smith J.A., Colbert R.A. Review: The interleukin-23/ interleukin-17 axis in spondyloarthritis pathogenesis: Th17 and beyond. Arthritis Rheumatol. 2014;66(2):231–41. DOI: 10.1002/art.38291

40. Tesmer L.A., Lundy S.K., Sarkar S., Fox D.A. Th17 cells in human disease. Immunol Rev. 2008;223:87–113. DOI: 10.1111/j.1600-065X.2008.00628.x

41. Weaver C.T., Elson C.O., Fouser L.A., Kolls J.K. The Th17 pathway and inflammatory diseases of the intestines, lungs, and skin. Annu Rev Pathol. 2013;8:477– 512. DOI: 10.1146/annurev-pathol-011110-130318

42. Sewell G.W., Kaser A. Interleukin-23 in the pathogenesis of inflammatory bowel disease and implications for therapeutic intervention. J Crohns Colitis. 2022;16(Supplement_2):ii3–19. DOI: 10.1093/ecco-jcc/jjac034

43. Roy S., Hari S., Banerjee A., Kannan R., Jothimani G., Raghavan V., et al. A study on the effects of acetyl11-keto-β-boswellic acid against dextran sodium sulfate induced acute and chronic colitis in Swiss albino mice. J Appl Biotechnol Rep. 2020;7(4):224–32. DOI: 10.30491/jabr.2020.237056.1245

44. Sivanesan D., Beauchamp C., Quinou C., Lee J., Lesage S., Chemtob S., et al. IL23R (interleukin 23 receptor) variants protective against inflammatory bowel diseases (IBD) display loss of function due to impaired protein stability and intracellular trafficking. J Biol Chem. 2016;291(16):8673–85. DOI: 10.1074/jbc.M116.715870

45. Liu T.C., Stappenbeck T.S. Genetics and pathogenesis of inflammatory bowel disease. Annu Rev Pathol. 2016;11:127–48. DOI: 10.1146/annurev-pathol-012615-044152

46. Hu S., Uniken Venema W.T., Westra H.J., Vich Vila A., Barbieri R., Voskuil M.D., et al. Inflammation status modulates the effect of host genetic variation on intestinal gene expression in inflammatory bowel disease. Nat Commun. 2021;12(1):1122. DOI: 10.1038/s41467-021-21458-z

47. Uhlig H.H., Muise A.M. Clinical genomics in inflammatory bowel disease. Trends Genet. 2017;33(9):629–41. DOI: 10.1016/j.tig.2017.06.008

48. Haneishi Y., Furuya Y., Hasegawa M., Picarelli A., Rossi M., Miyamoto J. Inflammatory bowel diseases and gut microbiota. Int J Mol Sci. 2023;24(4):3817. DOI: 10.3390/ijms24043817

49. Wu H.J., Wu E. The role of gut microbiota in immune homeostasis and autoimmunity. Gut Microbes. 2012;3(1):4– 14. DOI: 10.4161/gmic.19320

50. Yamamoto S., Ma X. Role of Nod2 in the development of Crohn’s disease. Microbes Infect. 2009;11(12):912–8. DOI: 10.1016/j.micinf.2009.06.005

51. DeGruttola A.K., Low D., Mizoguchi A., Mizoguchi E. Current understanding of dysbiosis in disease in human and animal models. Inflamm Bowel Dis. 2016;22(5):1137– 50. DOI: 10.1097/MIB.0000000000000750

52. Santana P.T., Rosas S.L.B., Ribeiro B.E., Marinho Y., de Souza H.S.P. Dysbiosis in inflammatory bowel disease: Pathogenic role and potential therapeutic targets. Int J Mol Sci. 2022;23(7):3464. DOI: 10.3390/ijms23073464

53. Vancamelbeke M., Vanuytsel T., Farré R., Ver stockt S., Ferrante M., Van Assche G., et al. Genet ic and transcriptomic bases of intestinal epithelial barrier dysfunction in inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis. 2017;23(10):1718–29. DOI: 10.1097/MIB.0000000000001246

54. Belkaid Y., Hand T.W. Role of the microbiota in immunity and inflammation. Cell. 2014;157(1):121–41. DOI: 10.1016/j.cell.2014.03.011

55. Abdulkhaleq L.A., Assi M.A., Abdullah R., Zamri-Saad M., Taufiq-Yap Y.H., Hezmee M.N.M. The crucial roles of inflammatory mediators in inflammation: A review. Vet World. 2018;11(5):627–35. DOI: 10.14202/vetworld.2018.627-635

56. Loy L., Roda G., Fiorino G., Allocca M., Furfaro F., Argollo M., et al. Detection and management of early stage inflammatory bowel disease: An update for clinicians. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2019;13(6):547–55. DOI: 10.1080/17474124.2019.1605291

57. Nikolaus S., Schreiber S. Diagnostics of inflammatory bowel disease. Gastroenterology. 2007;133(5):1670–89. DOI: 10.1053/j.gastro.2007.09.001

58. Biasci D., Lee J.C., Noor N.M., Pombal D.R., Hou M., Lewis N., et al. A blood-based prognostic biomarker in IBD. Gut. 2019;68(8):1386–95. DOI: 10.1136/gutjnl-2019-318343

59. Noiseux I., Veilleux S., Bitton A., Kohen R., Vachon L., White Guay B., et al. Inflammatory bowel disease patient perceptions of diagnostic and monitoring tests and procedures. BMC Gastroenterol. 2019;19(1):30. DOI: 10.1186/s12876-019-0946-8

60. Sun B., Liu J., Li S., Lovell J.F., Zhang Y. Imaging of gastrointestinal tract ailments. J Imaging. 2023;9(6):115. DOI: 10.3390/jimaging9060115

61. Nameirakpam J., Rikhi R., Rawat S.S., Sharma J., Suri D. Genetics on early onset inflammatory bow el disease: An update. Genes Dis. 2020;7(1):93–106. DOI: 10.1016/j.gendis.2019.10.003

62. Ouahed J., Spencer E., Kotlarz D., Shouval D.S., Kowalik M., Peng K., et al. Very early onset inflammatory bowel disease: A clinical approach with a focus on the role of genetics and underlying immune deficiencies. Inflamm Bowel Dis. 2020;26(6):820–42. DOI: 10.1093/ibd/izz259

63. Uhlig H.H., Schwerd T., Koletzko S., Shah N., Kammermeier J., Elkadri A., et al. The diagnostic approach to monogenic very early onset inflammatory bowel disease. Gastroenterology. 2014;147(5):990–1007. DOI: 10.1053/j.gastro.2014.07.023

64. Ntunzwenimana J.C., Boucher G., Paquette J., Goss elin H., Alikashani A., Morin N., et al. Functional screen of inflammatory bowel disease genes reveals key epithelial functions. Genome Med. 2021;13(1):181. DOI: 10.1186/s13073-021-00996-7

65. Uhlig H.H. Monogenic diseases associated with intestinal inflammation: Implications for the understanding of inflammatory bowel disease. Gut. 2013;62(12):1795–805. DOI: 10.1136/gutjnl-2012-303956

66. Cho J.H., Brant S.R. Recent insights into the genetics of inflammatory bowel disease. Gastroenterology. 2011;140(6):1704–12. DOI: 10.1053/j.gastro.2011.02.046

67. Meddens C.A., Van Der List A.C., Nieuwenhuis E.E., Mokry M. Non-coding DNA in IBD: From sequence variation in DNA regulatory elements to novel therapeutic potential. Gut. 2019;68(5):928–41. DOI: 10.1136/gutjnl-2018-317516

68. Momozawa Y., Dmitrieva J.B., Theatre E., DeffontaineV., Rahmouni S., Charloteaux B., et al. IBD risk loci are enriched in multigenic regulatory modules encompassing causative genes. Nat Commun. 2018;9(1):2427. DOI: 10.1038/s41467-018-04365-8

69. Vedamurthy A., Ananthakrishnan A.N. Influence of environmental factors in the development and outcomes of inflammatory bowel disease. Gastroenterol Hepatol (N Y). 2019;15(2):72–82.

70. Younis N., Zarif R., Mahfouz R. Inflammatory bowel disease: Between genetics and microbiota. Mol Biol Rep. 2020;47(4):3053–63. DOI: 10.1007/s11033-02005318-5

71. Chu H., Khosravi A., Kusumawardhani I.P., Kwon A.H., Vasconcelos A.C., Cunha L.D., et al. Gene-microbiota interactions contribute to the pathogenesis of inflammatory bowel disease. Science. 2016;352(6289):1116–20. DOI: 10.1126/science.aad9948

72. Knights D., Lassen K.G., Xavier R.J. Advances in inflammatory bowel disease pathogenesis: Linking host genetics and the microbiome. Gut. 2013;62(10):1505–10. DOI: 10.1136/gutjnl-2012-303954