Роль макрофагов в патогенезе целиакии

   Цель: представить данные об участии макрофагов в патогенезе целиакии и разработке возможных методов лечения этого заболевания, направленных на изменение функции макрофагов.

   Основные положения. Целиакия — это аутоиммунное заболевание с характерным серологическим (антитела к тканевой трансглутаминазе, эндомизию, деамидированным пептидам глиадина) и гистологическим профилем (воспалительная инфильтрация эпителия ворсинок лимфоцитами и их атрофия, гиперплазия крипт), вызванным употреблением глютена у генетически предрасположенных лиц. Макрофаги как ключевые клетки, обеспечивающие связь врожденного и адаптивного иммунитета, имеют существенное значение в патогенезе целиакии. Пептиды глиадина стимулируют активацию макрофагов по провоспалительному фенотипу с продукцией цитокинов, что служит причиной иммунного ответа Т-хелперов 1 и Т-хелперов 17. Результатом этих процессов служит развитие воспалительной реакции и повреждение слизистой оболочки кишечника за счет продукции макрофагами матриксных металлопротеиназ и активных форм кислорода. Терапевтическая тактика целиакии на сегодняшний день включает безглютеновую диету, которая не так проста в соблюдении. Интерес представляет изучение возможности применения при целиакии полифенолов, которые способны осаждать глиадины и ингибировать поляризацию макрофагов в сторону провоспалительного фенотипа, одновременно стимулируя увеличение популяции макрофагов противовоспалительного фенотипа, ассоциированного с уменьшением тканевого повреждения.

   Заключение. Нарушение функции/дифференцировки макрофагов приводит либо к неадекватной, чрезмерной активации иммунитета, либо к неспособности индуцировать эффективные защитные иммунные реакции против патогенов, в результате чего возможно развитие заболеваний желудочно-кишечного тракта. Изучение участия макрофагов на разных этапах прогрессирования целиакии является важным для разработки новых методов лечения данного заболевания.

1. Fasano A., Catassi C. Clinical practice. Celiac disease. N Engl J Med. 2012;367(25):2419–26. DOI: 10.1056/NEJMcp1113994

2. Caio G., Volta U., Sapone A., Leffler D.A., De Giorgio R., Catassi C., et al. Celiac disease : A comprehensive current review. BMC Med. 2019;17(1):142. DOI: 10.1186/s12916-019-1380-z

3. Ivarsson A., Persson L.A., Juto P., Peltonen M., Suhr O., Hernell O. High prevalence of undiagnosed coeliac disease in adults: A Swedish population-based study. J Intern Med. 1999;245(1):63–8. DOI: 10.1046/j.1365-2796.1999.00403.x

4. Mustalahti K., Catassi C., Reunanen A., Fabiani E., Heier M., McMillan S., et al.; Coeliac EU Cluster, Project Epidemiology. The prevalence of celiac disease in Europe: Results of a centralized, international mass screening project. Ann Med. 2010;42(8):587–95. DOI: 10.3109/07853890.2010.505931

5. Gnodi E., Meneveri R., Barisani D. Celiac disease: From genetics to epigenetics. World J Gastroenterol. 2022;28(4):449–63. DOI: 10.3748/wjg.v28.i4.449

6. Лошкова Е.В., Кондратьева Е.И., Жекайте Е.К., Климов Л.Я., Ильенкова Н.А., Мельяновская Ю.Л. и др. Ассоциации гена VDR с клиническими проявлениями и осложнениями муковисцидоза. Пульмонология. 2023;33(4):443–53. DOI: 10.18093/0869-0189-2023-33-4-443-453

7. Янкина Г.Н., Кондратьева Е.И., Лошкова Е.В., Дорошенко И.В., Ребриенко М.В., Рафикова Ю.С. и др. Муковисцидоз: коморбидность с другими тяжелыми заболеваниями. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2023;3:98–111. DOI: 10.31146/1682-8658-ecg-211-3-98-111

8. Шаповалова Н.С., Новикова В.П., Яблокова Е.А., Лошкова Е.В., Ерохина М.И., Чибрина Е.В. и др. Не связанная с целиакией чувствительность к глютену: подходы к дифференциальной диагностике и потенциальные биомаркеры. Вопросы детской диетологии. 2023;21(2):32–44. DOI: 10.20953/1727-5784-2023-2-32-44

9. Leonard M.M., Bai Y., Serena G., Nickerson K.P., Camhi S., Sturgeon C., et al. RNA sequencing of intestinal mucosa reveals novel pathways functionally linked to celiac disease pathogenesis. PLoS One. 2019;14(4):e0215132. DOI: 10.1371/journal.pone.0215132

10. Лошкова Е.В., Пономаренко Ю.Б., Кондратьева Е.И., Лебедев В.В., Клещенко Е.И. Генетическая регуляция цитокинового воспаления при онкогематологических заболеваниях. Пермский медицинский журнал. 2022;39(1):47–65. DOI: 10.17816/pmj39147-65

11. Lavin Y., Winter D., Blecher-Gonen R., David E., Keren-Shaul H., Merad M., et al. Tissue-resident macrophage enhancer landscapes are shaped by the local microenvironment. Cell. 2014;159(6):1312–26. DOI: 10.1016/j.cell.2014.11.018

12. Chiaranunt P., Tai S.L., Ngai L., Mortha A. Beyond immunity: Underappreciated functions of intestinal macrophages. Front Immunol. 2021;12:749708. DOI: 10.3389/fimmu.2021.749708

13. Franchi L., Muñoz-Planillo R., Núñez G. Sensing and reacting to microbes through the inflammasomes. Nat Immunol. 2012;13(4):325–32. DOI: 10.1038/ni.2231

14. Shaw M.H., Kamada N., Kim Y.G., Núñez G. Microbiota-induced IL-1β, but not IL-6, is critical for the development of steady-state TH17 cells in the intestine. J Exp Med. 2012;209(2):251–8. DOI: 10.1084/jem.20111703

15. Bain C.C., Schridde A. Origin, differentiation, and function of intestinal macrophages. Front Immunol. 2018;9:2733. DOI: 10.3389/fimmu.2018.02733

16. Mortha A., Chudnovskiy A., Hashimoto D., Bogunovic M., Spencer S.P., Belkaid Y., et al. Microbiota-dependent crosstalk between macrophages and ILC3 promotes intestinal homeostasis. Science. 2014;343(6178):1249288. DOI: 10.1126/science.1249288

17. Bernshtein B., Curato C., Ioannou M., Thaiss C.A., Gross-Vered M., Kolesnikov M., et al. IL-23-producing IL-10Rα-deficient gut macrophages elicit an IL-22-driven proinflammatory epithelial cell response. Sci Immunol. 2019;4(36):eaau6571. DOI: 10.1126/sciimmunol.aau6571

18. Rubtsov Y.P., Rasmussen J.P., Chi E.Y., Fontenot J., Castelli L., Ye X., et al. Regulatory T cell-derived interleukin-10 limits inflammation at environmental interfaces. Immunity. 2008;28(4):546–58. DOI: 10.1016/j.immuni.2008.02.017

19. Kim Y.I., Song J.H., Ko H.J., Kweon M.N., Kang C.Y., Reinecker H.C., et al. CX3CR1+ macrophages and CD8+ T cells control intestinal IgA production. J Immunol. 2018;201(4):1287–94. DOI: 10.4049/jimmunol.1701459

20. Saha S., Aranda E., Hayakawa Y., Bhanja P., Atay S., Brodin N.P., et al. Macrophage-derived extracellular vesicle-packaged WNTs rescue intestinal stem cells and enhance survival after radiation injury. Nat Commun. 2016;7:13096. DOI: 10.1038/ncomms13096

21. Seno H., Miyoshi H., Brown S.L., Geske M.J., Colonna M., Stappenbeck T.S. Efficient colonic mucosal wound repair requires Trem2 signaling. Proc Natl Acad Sci USA. 2009;106(1):256–61. DOI: 10.1073/pnas.0803343106

22. Mabbott N.A., Donaldson D.S., Ohno H., Williams I.R., Mahajan A. Microfold (M) cells: Important immunosurveillance posts in the intestinal epithelium. Mucosal Immunol. 2013;6(4):666–77. DOI: 10.1038/mi.2013.30

23. D'Angelo F., Bernasconi E., Schäfer M., Moyat M., Michetti P., Maillard M.H., et al. Macrophages promote epithelial repair through hepatocyte growth factor secretion. Clin Exp Immunol. 2013;174(1):60–72. DOI: 10.1111/cei.12157

24. Geng Z.H., Zhu Y., Li Q.L., Zhao C., Zhou P.H. Enteric nervous system: The Bridge Between The Gut Microbiota And Neurological Disorders. Front Aging Neurosci. 2022;14:810483. DOI: 10.3389/fnagi.2022.810483

25. De Schepper S., Verheijden S., Aguilera-Lizarraga J., Viola M.F., Boesmans W., Stakenborg N., et al. Self-maintaining gut macrophages are essential for intestinal homeostasis. Cell. 2019;176(3):676. DOI: 10.1016/j.cell.2019.01.010

26. Luo J., Qian A., Oetjen L.K., Yu W., Yang P., Feng J., et al. TRPV4 channel signaling in macrophages promotes gastrointestinal motility via direct effects on smooth muscle cells. Immunity. 2018;49(1):107–19.e4. DOI: 10.1016/j.immuni.2018.04.021

27. Avetisyan M., Rood J.E., Huerta Lopez S., Sengupta R., Wright-Jin E., Dougherty J.D., et al. Muscularis macrophage development in the absence of an enteric nervous system. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018;115(18):4696–701. DOI: 10.1073/pnas.1802490115

28. Sehgal A., Donaldson D.S., Pridans C., Sauter K.A., Hume D.A., Mabbott N.A. The role of CSF1R-dependent macrophages in control of the intestinal stem-cell niche. Nat Commun. 2018;9(1):1272. DOI: 10.1038/s41467-018-03638-6

29. Tacke R., Hilgendorf I., Garner H., Waterborg C., Park K., Nowyhed H., et al. The transcription factor NR4A1 is essential for the development of a novel macrophage subset in the thymus. Sci Rep. 2015;5:10055. DOI: 10.1038/srep10055

30. Spear E.T., Mawe G.M. Enteric neuroplasticity and dysmotility in inflammatory disease: Key players and possible therapeutic targets. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2019;317(6):G853–61. DOI: 10.1152/ajpgi.00206.2019

31. De Schepper S., Stakenborg N., Matteoli G., Verheijden S., Boeckxstaens G.E. Muscularis macrophages: Key players in intestinal homeostasis and disease. Cell Immunol. 2018;330:142–50. DOI: 10.1016/j.cellimm.2017.12.009

32. Cipriani G., Terhaar M.L., Eisenman S.T., Ji S., Linden D.R., Wright A.M., et al. Muscularis propria macrophages alter the proportion of nitrergic but not cholinergic gastric myenteric neurons. Cell Mol Gastroenterol Hepatol. 2019;7(3):689–91.e4. DOI: 10.1016/j.jcmgh.2019.01.005

33. Francis S.H., Busch J.L., Corbin J.D., Sibley D. cGMP-dependent protein kinases and cGMP phosphodies-terases in nitric oxide and cGMP action. Pharmacol Rev. 2010;62(3):525–63. DOI: 10.1124/pr.110.002907

34. Kulkarni S., Micci M.A., Leser J., Shin C., Tang S.C., Fu Y.Y., et al. Adult enteric nervous system in health is maintained by a dynamic balance between neuronal apoptosis and neurogenesis. Proc Natl Acad Sci USA. 2017;114(18):E3709–18. DOI: 10.1073/pnas.1619406114

35. Xue J., Schmidt S.V., Sander J., Draffehn A., Krebs W., Quester I., et al. Transcriptome-based network analysis reveals a spectrum model of human macrophage activation. Immunity. 2014;40(2):274–88. DOI: 10.1016/j.immuni.2014.01.006

36. Saqib U., Sarkar S., Suk K., Mohammad O., Baig M.S., Savai R. Phytochemicals as modulators of M1-M2 macrophages in inflammation. Oncotarget. 2018;9(25):17937–50. DOI: 10.18632/oncotarget.24788

37. Bull D.M., Bookman M.A. Isolation and functional characterization of human intestinal mucosal lymphoid cells. J Clin Invest. 1977;59(5):966–74. DOI: 10.1172/JCI108719

38. Yip J.L.K., Balasuriya G.K., Spencer S.J., Hill-Yardin E.L. The role of intestinal macrophages in gastrointestinal homeostasis: Heterogeneity and implications in disease. Cell Mol Gastroenterol Hepatol. 2021;12(5):1701–18. DOI: 10.1016/j.jcmgh.2021.08.021

39. Guilliams M., Ginhoux F., Jakubzick C., Naik S.H., Onai N., Schraml B.U., et al. Dendritic cells, monocytes and macrophages: A unified nomenclature based on ontogeny. Nat Rev Immunol. 2014;14(8):571–8. DOI: 10.1038/nri3712

40. Abadie V., Jabri B. IL-15: A central regulator of celiac disease immunopathology. Immunol Rev. 2014;260(1):221–34. DOI: 10.1111/imr.12191

41. Lammers K.M., Khandelwal S., Chaudhry F., Kryszak D., Puppa E.L., Casolaro V., et al. Identification of a novel immunomodulatory gliadin peptide that causes interleukin-8 release in a chemokine receptor CXCR3-dependent manner only in patients with coeliac disease. Immunology. 2011;132(3):432–40. DOI: 10.1111/j.1365-2567.2010.03378.x

42. Hine A.M., Loke P. Intestinal macrophages in resolving inflammation. J Immunol. 2019;203(3):593–9. DOI: 10.4049/jimmunol.1900345

43. Molaaghaee-Rouzbahani S., Asri N., Jahani-Sherafat S., Amani D., Masotti A., Baghaei K., et al. The modulation of macrophage subsets in celiac disease pathogenesis. Immun Inflamm Dis. 2022;10(12):e741. DOI: 10.1002/iid3.741

44. Ma W.T., Gao F., Gu K., Chen D.K. The role of monocytes and macrophages in autoimmune diseases : A comprehensive review. Front Immunol. 2019;10:1140. DOI: 10.3389/fimmu.2019.01140

45. Tye-Din J.A., Galipeau H.J., Agardh D. Celiac disease : A review of current concepts in pathogenesis, prevention, and novel therapies. Front Pediatr. 2018;6:350. DOI: 10.3389/fped.2018.00350

46. Zhang C., Yang M., Ericsson A.C. Function of macrophages in disease: Current understanding on molecular mechanisms. Front Immunol. 2021;12:620510. DOI: 10.3389/fimmu.2021.620510

47. Jakobek L. Interactions of polyphenols with carbohydrates, lipids and proteins. Food Chem. 2015;175:556–67. DOI: 10.1016/j.foodchem.2014.12.013

48. Ribeiro M., Sousa T., Poeta P., Bagulho A.S., Igrejas G. Review of structural features and binding capacity of polyphenols to gluten proteins and peptides in vitro: Relevance to celiac disease. Antioxidants (Basel). 2020;9(6):463. DOI: 10.3390/antiox9060463

49. Girard A.L., Awika J.M. Effects of edible plant polyphenols on gluten protein functionality and potential applications of polyphenol-gluten interactions. Compr Rev Food Sci Food Saf. 2020;19(4):2164–99. DOI: 10.1111/1541-4337.12572

50. Gopalakrishnan S., Tripathi A., Tamiz A.P., Alkan S.S., Pandey N.B. Larazotide acetate promotes tight junction assembly in epithelial cells. Peptides. 2012;35(1):95–101. DOI: 10.1016/j.peptides.2012.02.016

51. Capozzi A., Vincentini O., Gizzi P., Porzia A., Longo A., Felli C., et al. Modulatory effect of gliadin peptide 10-mer on epithelial intestinal CACO-2 cell inflammatory response. PLoS One. 2013;8(6):e66561. DOI: 10.1371/journal.pone.0066561

52. Chojnacka K., Lewandowska U. The influence of polyphenol-rich extracts on the production of pro-inflammatory mediators in macrophages. J Physiol Pharmacol. 2021;72(2). DOI: 10.26402/jpp.2021.2.02

53. Shabani M., Sadeghi A., Hosseini H., Teimouri M., Babaei Khorzoughi R., Pasalar P., et al. Resveratrol alleviates obesity-induced skeletal muscle inflammation via decreasing M1 macrophage polarization and increasing the regulatory T cell population. Sci Rep. 2020;10(1):3791. DOI: 10.1038/s41598-020-60185-1

54. Hussain T., Tan B., Yin Y., Blachier F., Tossou M.C., Rahu N. Oxidative stress and inflammation: What polyphenols can do for us? Oxid Med Cell Longev. 2016;2016:7432797. DOI: 10.1155/2016/7432797

55. Kim H.S., Quon M.J., Kim J.A. New insights into the mechanisms of polyphenols beyond antioxidant properties; lessons from the green tea polyphenol, epigallocatechin 3-gallate. Redox Biol. 2014;2:187–95. DOI: 10.1016/j.redox.2013.12.022

56. Rodríguez-Daza M.C., Daoust L., Boutkrabt L., Pilon G., Varin T., Dudonné S., et al. Wild blueberry proanthocyanidins shape distinct gut microbiota profile and influence glucose homeostasis and intestinal phenotypes in high-fat high-sucrose fed mice. Sci Rep. 2020;10(1):2217. DOI: 10.1038/s41598-020-58863-1

57. González-Sarrías A., Romo-Vaquero M., García-Villalba R., Cortés-Martín A., Selma M.V., Espín J.C. The endotoxemia marker lipopolysaccharide-binding protein is reduced in overweight-obese subjects consuming pomegranate extract by modulating the gut microbiota: A randomized clinical trial. Mol Nutr Food Res. 2018;62(11):e1800160. DOI: 10.1002/mnfr.201800160

58. Van Buiten C.B., Yennawar N.H., Pacheco C.N., Hatzakis E., Elias R.J. Physicochemical interactions with (-)-epigallocatechin-3-gallate drive structural modification of celiac-associated peptide α2-gliadin (57-89) at physiological conditions. Food Funct. 2019;10(5):2997–3007. DOI: 10.1039/c9fo00553f

59. Farina F., Pisapia L., Laezza M., Serena G., Rispo A., Ricciolino S., et al. Effect of gliadin stimulation on HLA-DQ2.5 gene expression in macrophages from adult celiac disease patients. Biomedicines. 2021;10(1):63. DOI: 10.3390/biomedicines10010063