Метаболические профили микробиоты кишечника у пациентов с разными стадиями метаболически ассоциированной жировой болезни печени

   Цель: изучение метаболической активности микробиоты кишечника в зависимости от стадии метаболически ассоциированной жировой болезни печени (МАЖБП).

   Материалы и методы. В исследование включены 85 пациентов с МАЖБП (27 пациентов со стеатозом без стеатогепатита и фиброза, 42 пациента со стеатогепатитом, 16 пациентов с циррозом в исходе МАЖБП, класс А–В по шкале Чайлда — Пью) и 20 здоровых людей, составивших контрольную группу. Уровень и спектр короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК) определяли методом газожидкостной хроматографии.

   Результаты. Было установлено, что у больных МАЖБП на стадии стеатоза и цирроза печени отмечаются однонаправленные изменения метаболической активности микробиоты кишечника. Установлено снижение абсолютных концентраций КЦЖК: их общего содержания, уровня ацетата, пропионата, бутирата, снижение уровня изокислот. В профилях КЦЖК выявлено повышение доли ацетата и снижение долей пропионата и бутирата. При этом изменения названных параметров КЦЖК усугубляются при прогрессии в цирроз печени. На стадии стеатогепатита мы выделили две подгруппы пациентов с разным уровнем метаболической активности микробиоты. Пациенты, у которых метаболизм микробиоты в отношении производства КЦЖК был высок, имели, соответственно, повышенный уровень КЦЖК. И, напротив, пациенты, у которых метаболическая активность микробиоты была снижена, характеризовались неуклонным снижением КЦЖК и прогрессией заболевания в цирроз печени. В исследовании мы показали обратную корреляционную зависимость расчетных прогностических индексов NFS и FIB-4, значений эластографии с общим уровнем КЦЖК, уровнем ацетата, пропионата, бутирата. Таким образом, снижение содержания КЦЖК для пациентов с МАЖБП можно рассматривать как прогностический маркер неблагоприятного течения заболевания печени.

1. Barber T.M., Hanson P., Weickert M.O. Metabolic-associated fatty liver disease and the gut microbiota. Endocrinol Metab Clin North Am. 2023;52(3):485–96. DOI: 10.1016/j.ecl.2023.01.004

2. Pabst O., Hornef M.W., Schaap F.G., Cerovic V., Clavel T., Bruns T. Gut-liver axis: Barriers and functional circuits. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2023;20(7):447–61. DOI: 10.1038/s41575-023-00771-6

3. Maslennikov R., Poluektova E., Zolnikova O., Sedova A., Kurbatova A., Shulpekova Y., et al. Gut microbiota and bacterial translocation in the pathogenesis of liver fibrosis. Int J Mol Sci. 2023;24(22):16502. DOI: 10.3390/ijms242216502

4. Jayachandran M., Qu S. Non-alcoholic fatty liver disease and gut microbial dysbiosis-underlying mechanisms and gut microbiota mediated treatment strategies. Rev Endocr Metab Disord. 2023;24(6):1189–204. DOI: 10.1007/s11154-023-09843-z

5. Abenavoli L., Scarlata G.G.M., Scarpellini E., Boccuto L., Spagnuolo R., Tilocca B., et al. Metabolic-dysfunction-associated fatty liver disease and gut microbiota: From fatty liver to dysmetabolic syndrome. Medicina (Kaunas). 2023;59(3):594. DOI: 10.3390/medicina59030594

6. Pushpanathan P., Mathew G.S., Selvarajan S., Seshadri K.G., Srikanth P. Gut microbiota and its mysteries. Indian J Med Microbiol. 2019;37(2):268–77. DOI: 10.4103/ijmm.IJMM_19_373

7. Coppola S., Avagliano C., Calignano A., Berni Canani R. The protective role of butyrate against obesity and obesity-related diseases. Molecules. 2021;26(3):682. DOI: 10.3390/molecules26030682

8. Deng M., Qu F., Chen L., Liu C., Zhang M., Ren F., et al. SCFAs alleviated steatosis and inflammation in mice with NASH induced by MCD. J Endocrinol. 2020;245(3):425–37. DOI: 10.1530/JOE-20-0018

9. Knudsen C., Neyrinck A.M., Lanthier N., Delzenne N.M. Microbiota and nonalcoholic fatty liver disease: Promising prospects for clinical interventions? Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2019;22(5):393–400. DOI: 10.1097/MCO.0000000000000584

10. Li Y., Qin G.Q., Wang W.Y., Liu X., Gao X.Q., Liu J.H., et al. Short chain fatty acids for the risk of diabetic nephropathy in type 2 diabetes patients. Acta Diabetol. 2022;59(7):901–9. DOI: 10.1007/s00592-022-01870-7

11. European Association for the Study of the Liver (EASL); European Association for the Study of Diabetes (EASD); European Association for the Study of Obesity (EASO). EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease. Diabetologia. 2016;59(6):1121–40. DOI: 10.1007/s00125-016-3902-y

12. Associazione Italiana per lo Studio del Fegato (AISF); Società Italiana di Diabetologia (SID); Società Italiana dell’Obesità (SIO); Members of the guidelines panel; Coordinator; AISF Members; SID Members; SIO Members; Metodologists. Non-alcoholic fatty liver disease in adults 2021: A clinical practice guideline of the Italian Association for the Study of the Liver (AISF), the Italian Society of Diabetology (SID) and the Italian Society of Obesity (SIO). Dig Liver Dis. 2022;54(2):170–82. DOI: 10.1016/j.dld.2021.04.029

13. Ивашкин В.Т., Маевская М.В., Жаркова М.С., Котовская Ю.В., Ткачева О.Н., Трошина Е.А. и др. Клинические рекомендации Российского общества по изучению печени, Российской гастроэнтерологической ассоциации, Российской ассоциации эндокринологов, Российской ассоциации геронтологов и гериатров и Национального общества профилактической кардиологии по диагностике и лечению неалкогольной жировой болезни печени. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2022;32(4):104–40. DOI: 10.22416/1382-4376-2022-32-4-104-140

14. Cao X., Zolnikova O., Maslennikov R., Reshetova M., Poluektova E., Bogacheva A., et al. Low short-chain-fatty-acid-producing activity of the gut microbiota is associated with hypercholesterolemia and liver fibrosis in patients with metabolic-associated (non-alcoholic) fatty liver disease. Gastrointest Disord. 2023;5:464–73. DOI: 10.3390/gidisord5040038

15. Cao X., Zolnikova O., Maslennikov R., Reshetova M., Poluektova E., Bogacheva A., et al. Differences in fecal short-chain fatty acids between alcoholic fatty liver-induced cirrhosis and non-alcoholic (metabolic-associated) fatty liver-induced cirrhosis. Metabolites. 2023;13(7):859. DOI: 10.3390/metabo13070859

16. Решетова М.С., Зольникова О.Ю., Ивашкин В.Т., Ивашкин К.В., Апполонова С.А., Лапина Т.Л. Роль кишечной микробиоты и ее метаболитов в патогенезе неалкогольной жировой болезни печени. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2022;32(5):75–88. DOI: 10.22416/1382-4376-2022-32-5-75-88

17. Ralli T., Saifi Z., Tyagi N., Vidyadhari A., Aeri V., Kohli K. Deciphering the role of gut metabolites in non-alcoholic fatty liver disease. Crit Rev Microbiol. 2023;49(6):815–33. DOI: 10.1080/1040841X.2022.2142091

18. Ney L.M., Wipplinger M., Grossmann M., Engert N., Wegner V.D., Mosig A.S. Short chain fatty acids: Key regulators of the local and systemic immune response in inflammatory diseases and infections. Open Biol. 2023;13(3):230014. DOI: 10.1098/rsob.230014

19. Tsai H.J., Hung W.C., Hung W.W., Lee Y.J., Chen Y.C., Lee C.Y., et al. Circulating short-chain fatty acids and non-alcoholic fatty liver disease severity in patients with type 2 diabetes mellitus. Nutrients. 2023;15(7):1712. DOI: 10.3390/nu15071712

20. Ji Y., Yin Y., Li Z., Zhang W. Gut microbiota-derived components and metabolites in the progression of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). Nutrients. 2019;11(8):1712. DOI: 10.3390/nu11081712

21. Ji J., Wu L., Wei J., Wu J., Guo C. The gut microbiome and ferroptosis in MAFLD. J Clin Transl Hepatol. 2023;11(1):174–87. DOI: 10.14218/JCTH.2022.00136

22. Ganesan R., Gupta H., Jeong J.J., Sharma S.P., Won S.M., Oh K.K., et al. A metabolomics approach to the validation of predictive metabolites and phenotypic expression in non-alcoholic fatty liver disease. Life Sci. 2023;322:121626. DOI: 10.1016/j.lfs.2023.121626

23. Rau M., Rehman A., Dittrich M., Groen A.K., Hermanns H.M., Seyfried F., et al. Fecal SCFAs and SCFA-producing bacteria in gut microbiome of human NAFLD as a putative link to systemic T-cell activation and advanced disease. United European Gastroenterol J. 2018;6(10):1496–507. DOI: 10.1177/2050640618804444

24. Michail S., Lin M., Frey M.R., Fanter R., Paliy O., Hilbush B., et al. Altered gut microbial energy and metabolism in children with non-alcoholic fatty liver disease. FEMS Microbiol Ecol. 2015;91(2):1–9. DOI: 10.1093/femsec/fiu002

25. Backhed F., Manchester J.K., Semenkovich C.F., Gordon J.I. Mechanisms underlying the resistance to diet-induced obesity in germ-free mice. Proc Natl Acad Sci USA. 2007;104(3):979–84. DOI: 10.1073/pnas.0605374104

26. Rahat-Rozenbloom S., Fernandes J., Gloor G.B., Wolever T.M. Evidence for greater production of colonic short-chain fatty acids in overweight than lean humans. Int J Obes (Lond). 2014;38(12):1525–31. DOI: 10.1038/ijo.2014.46

27. La Cuesta-Zuluaga D., Mueller N.T., Álvarez-Quintero R., Velásquez-Mejía E.P., Sierra J.A., Corrales-Agudelo V., et al. Higher fecal short-chain fatty acid levels are associated with gut microbiome dysbiosis, obesity, hypertension and cardiometabolic disease risk factors. Nutrients. 2018;11(1):51. DOI: 10.3390/nu11010051

28. Xiong J., Chen X., Zhao Z., Liao Y., Zhou T., Xiang Q. A potential link between plasma short-chain fatty acids, TNF-α level and disease progression in non-alcoholic fatty liver disease: A retrospective study. Exp Ther Med. 2022;24(3):598. DOI: 10.3892/etm.2022.11536

29. Sarkar A., Mitra P., Lahiri A., Das T., Sarkar J., Paul S., et al. Butyrate limits inflammatory macrophage niche in NASH. Cell Death Dis. 2023;14(5):332. DOI: 10.1038/s41419-023-05853-6