Значение полиморфизма генов ренин-ангиотензиновой системы в прогрессировании фиброза печени у больных хроническим гепатитом С

Цель исследования. Оценить связь полиморфизма генов, кодирующих компоненты ренинангиотензиновой системы (AGT G­6A, AGT M235T и ATR1 A1166C) со скоростью прогрессирования фиброза печени у больных хроническим гепатитом С (ХГС).
Материал и методы. Участвовавшие в исследовании 109 больных ХГС и циррозом печени С с установленными стадией фиброза и длительностью заболевания были разделены на группу с «быстро прогрессирующим фиброзом» (55 человек, ≥0,130 ед. фиброза/год) и группу с «медленно прогрессирующим фиброзом» (54 человека, <0,130 ед. фиброза/год). Определение полиморфизма исследуемых генов проводилось молекулярно­генетическими методами.
Результаты. У больных ХГС с «быстро прогрессирующим фиброзом» по сравнению с группой «медленно прогрессирующего фиброза» достоверно чаще встречались минорная A­аллель (50,0 и 33,3% соответственно, p=0,0126) и «мутантный» АА­генотип (27,3 и 11,1%, р=0,0324; ОШ АА=3,00; 95% ДИ 1,07–8,45) гена AGT по локусу G­6A, а также минорная T­аллель (р=0,0407) гена AGT по локусу M235T и значимо реже — MM генотип полиморфизма M235T гена AGT (20,8 и 44,4% соответственно, p=0,0090; ОШ MM=0,33; 95% ДИ 0,15–0,73). Достоверных отличий между группами в распределении вариантных аллелей и генотипов гена ATR1 по локусу A1166C выявлено не было.
Заключение. Носительство мутантных аллелей гена ангиотензиногена по любому из локусов (G­6A или M235T) является фактором, прогнозирующим более быстрое прогрессирование заболевания. Поскольку хронический гепатит С — многофакторное заболевание, целесообразно использовать анализ аллельных вариантов гена ангиотензиногена в разработке персонифицированного подхода к ведению больных ХГС.

1. Абдуллаев С.М., Целищева Ю.И., Самоходская Л.М. и др. Генетические маркеры предрасположенности к агрессивному течению хронического гепатита С // Вестн. РАМН. — 2007.— № 1. — C. 8–13.

2. Ивашкин В.Т., Павлов Ч.С. Фиброз печени. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. — 168 с.

3. Кучерявый Ю.А., Стукова Н.Ю., Ахтаева М.Л. Хронический гепатит, цирроз печени и гепатоцеллюлярная карцинома — звенья одной цепи // Клин. перспективы гастроэнтерол. гепатол. — 2012.— № 5. — C. 3–11.

4. Лопаткина Т.Н., Кудлинский И.С. Роль полиморфизмов гена интерлейкина 28В в оценке эффективности противовирусной терапии хронического гепатита С // Клин. гепатол. — 2011.— № 2. — C.

5. –38.

6. Рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом С. // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. — 2013. — T. 23, № 2. — C. 41–70.

7. Самоходская Л.М., Балацкий А.В., Садекова О.Н. и др. Молекулярно-генетический анализ предрасположенности человека к мультифакторным заболеваниям / Под ред. Ткачука В.А. — М.: Изд-во Моск. ун-та, 2011. — 388 с.

8. Самоходская Л.М., Игнатова Т.М., Абдуллаев С.М. и др. Прогностическое значение комбинации аллельных вариантов генов цитокинов и гемохроматоза у больных хроническим гепатитом С // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. — 2007. — T. 17, № 2. — C. 50–56.

9. Таратина О.В., Краснова Т.Н., Самоходская Л.М. и др. Полиморфизм генов эндотелиальной дисфункции и скорость прогрессирования фиброза печени при хроническом гепатите С // Тер. арх. — 2014.— № 4 (в печати).

10. Тихонова Н.Ю., Бурневич Э.З. Новые возможности прогнозирования ответа на противовирусную терапию хронического гепатита С // Фарматека. — 2012.— № 2. — C. 32–35.

11. Altarescu G., Haim S., Elstein D. Angiotensinogen promoter and angiotensinogen II receptor type 1 gene polymorphisms and incidence of ischemic stroke and neurologic phenotype in Fabry disease // Biomarkers: biochemical indicators of exposure, response, and susceptibility to chemicals.— 2013. — Vol. 18, N. 7. — P. 595–600.

12. Asselah T., Bieche I., Paradis V. et al. Genetics, genomics, and proteomics: implications for the diagnosis and the treatment of chronic hepatitis C // Semin. Liver Dis.— 2007. — Vol. 27, N 1. — P. 13–27.

13. Bataller R., Sancho-Bru P., Gines P. et al. Activated human hepatic stellate cells express the renin-angiotensin system and synthesize angiotensin II // Gastroenterology.— 2003. — Vol. 125, N 1. — P. 117–125.

14. Bataller R., Gines P., Nicolas J. M. et al. Angiotensin II induces contraction and proliferation of human hepatic stellate cells // Gastroenterology.— 2000. — Vol. 118, N 6. — P. 1149–1156.

15. Bataller R.., Sancho-Bru P., Gines P. et al. Liver fibrogenesis: a new role for the renin-angiotensin system // Antioxid Redox Signal.— 2005. — Vol. 7, N 9–10. — P. 1346–1355.

16. Bataller R.., Schwabe R.F., Choi Y.H. et al. NADPH oxidase signal transduces angiotensin II in hepatic stellate cells and is critical in hepatic fibrosis // J. Clin. Invest.— 2003. — Vol. 112, N 9. — P. 1383–1394.

17. Brenner D.A. Molecular pathogenesis of liver fibrosis // Trans. Am. Clin. Climatol. Assoc.— 2009. — Vol. 120. — C. 361–368.

18. Cariani E., Villa E., Rota C. et al. Translating pharmacogenetics into clinical practice: interleukin (IL) 28B and inosine triphosphatase (ITPA) polymophisms in hepatitis C virus (HCV) infection // Clinical chemistry and laboratory medicine: CCLM // FESCC.— 2011. — Vol. 49, N 8. — P. 1247–1256.

19. Clark P.J., Thompson A.J., McHutchison J.G. IL28B genomic-based treatment paradigms for patients with chronic hepatitis C infection: the future of personalized HCV therapies // Am. J. Gastroenterol.— 2011. — Vol. 106, N 1. — P. 38–45.

20. Fabris C., Toniutto P., Bitetto D. et al. Low fibrosis progression of recurrent hepatitis C in apolipoprotein E epsilon4 carriers: relationship with the blood lipid profile // Liver Int.— 2005. — Vol. 25, N 6. — P. 1128–1135.

21. Fattovich G., Covolo L., Bibert S. et al. IL28B polymorphisms, IP-10 and viral load predict virological response to therapy in chronic hepatitis C // Aliment. Pharmacol. Ther.— 2011. — Vol. 33, N 10. — P. 1162–1172.

22. Forrest E.H., Thorburn D., Spence E. et al. Polymorphisms of the renin-angiotensin system and the severity of fibrosis in chronic hepatitis C virus infection // J. Viral. Hepat.—2005. — Vol. 12, N 5. — P. 519–524.

23. Friedman S.L. Evolving challenges in hepatic fibrosis // Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol.— 2010. — Vol. 7, N 8. — P. 425–436.

24. Girgrah N., Liu P., Collier J. et al. Haemodynamic, renal sodium handling, and neurohormonal effects of acute administration of low dose losartan, an angiotensin II receptor antagonist, in preascitic cirrhosis // Gut.— 2000. — Vol. 46, N 1. — P. 114–120.

25. Hsu C.C., Bray M.S., Kao W.H. et al. Genetic variation of the renin-angiotensin system and chronic kidney disease progression in black individuals in the atherosclerosis risk in communities study // J. Am. Soc. Nephrol.: JASN.—2006. — Vol. 17, N 2. — P. 504–512.

26. Huang H., Shiffman M.L., Friedman S. et al. A 7 gene signature identifies the risk of developing cirrhosis in patients with chronic hepatitis C // Hepatology.—2007. — Vol. 46, N 2. — P. 297–306.

27. Inoue I., Nakajima T., Williams C.S. et al. A nucleotide substitution in the promoter of human angiotensinogen is associated with essential hypertension and affects basal transcription in vitro // J. Clin. Invest.— 1997. — Vol. 99, N 7. — P. 1786–1797.

28. Jeunemaitre X. Genetics of the human renin angiotensin system // J. Mol. Med.— 2008. — Vol. 86, N 6. — P. 637–641.

29. Jonsson J.R., Clouston A.D., Ando Y. et al. Angiotensinconverting enzyme inhibition attenuates the progression of rat hepatic fibrosis // Gastroenterology.— 2001. — Vol. 121, N 1. — P. 148–155.

30. Kanno K., Tazuma S., Chayama K. AT1A-deficient mice show less severe progression of liver fibrosis induced by CCl (4) // Biochem Biophys. Res. Commun.— 2003. — Vol. 308, N 1. — P. 177–183.

31. Lee J.K., Hsieh J.F., Tsai S.C. et al. Effects of single dose of 50 mg captopril in patients with liver cirrhosis and ascites // Hepatogastroenterology.— 2000. — Vol. 47, N 33. — P. 767–770.

32. Lubel J.S., Herath C.B., Tchongue J. et al. Angiotensin(1–7), an alternative metabolite of the renin-angiotensin system, is up-regulated in human liver disease and has antifibrotic activity in the bile-duct-ligated rat // Clin. Sci. (Lond.).— 2009. — Vol. 117, N 11. — P. 375–386.

33. Nabeshima Y., Tazuma S., Kanno K. et al. Deletion of angiotensin II type I receptor reduces hepatic steatosis // J. Hepatol.— 2009. — Vol. 50, N 6. — P. 1226–1235.

34. Nguyen Dinh Cat A., Touyz R. M. A new look at the renin-angiotensin system-focusing on the vascular system // Peptides.— 2011. — Vol. 32, N 10. — P. 2141–2150.

35. Ochi H., Maekawa T., Abe H. et al. ITPA polymorphism affects ribavirin-induced anemia and outcomes of therapy-a genome-wide study of Japanese HCV virus patients // Gastroenterology.— 2010. — Vol. 139, N 4. — P. 1190–1197.

36. Paizis G., Tikellis C., Cooper M.E. et al. Chronic liver injury in rats and humans upregulates the novel enzyme angiotensin converting enzyme 2 // Gut.— 2005. — Vol. 54, N 12. — P. 1790–1796.

37. Powell E.E., Edwards-Smith C.J., Hay J.L. et al. Host genetic factors influence disease progression in chronic hepatitis C // Hepatology.— 2000. — Vol. 31, N 4. — P. 828–833.

38. Poynard T., Bedossa P., Opolon P. Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. The OBSVIRC, METAVIR, CLINIVIR, and DOSVIRC groups // Lancet.— 1997. — Vol. 349, N

39. — P. 825–832.

40. Richardson M.M., Powell E.E., Barrie H.D. et al. A combination of genetic polymorphisms increases the risk of progressive disease in chronic hepatitis C // J Med Genet.— 2005. — Vol. 42, N 7. — e45.

41. Sookoian S., Castano G., Garcia S.I. et al. A1166C angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism may predict hemodynamic response to losartan in patients with cirrhosis and portal hypertension // Am. J. Gastroenterol.— 2005. — Vol. 100, N 3. — P. 636–642.

42. Strader D.B., Wright T., Thomas D.L. et al. Diagnosis, management, and treatment of hepatitis C // Hepatology.— 2004. — Vol. 39, N. 4. — P. 1147–1171.

43. Wang J.H., Lin C.M., Wang L. S. et al. Association between molecular variants of the angiotensinogen gene and hypertension in Amis tribes of eastern Taiwan // J. Formosan Med. Assoc. = Taiwan yi zhi.— 2002. — Vol. 101, N 3. — P. 183–188.

44. Xiao F., Wei H., Song S. et al. Polymorphisms in the promoter region of the angiotensinogen gene are associated with liver cirrhosis in patients with chronic hepatitis B // J. Gastroenterol. Hepatol.— 2006. — Vol. 21, N 9. — P. 1488–1491.

45. Yang L., Bataller R., Dulyx J. et al. Attenuated hepatic inflammation and fibrosis in angiotensin type 1a receptor deficient mice // J. Hepatol.— 2005. — Vol. 43, N 2. — P. 317–323.

46. Yoshiji H., Kuriyama S., Yoshii J. et al. Angiotensin-II type 1 receptor interaction is a major regulator for liver fibrosis development in rats // Hepatology.— 2001. — Vol. 34, N 4 Pt 1. — P. 745–750.