Результаты открытого сравнительного рандомизированного исследования ОРИОН: оценка эффективности отечественных препаратов Альтевир и Фосфоглив в комбинированной терапии больных хроническим гепатитом С

Цель исследования. Оценить эффективность и безопасность применения препарата глицирризиновой кислоты «Фосфоглив»^® в составе комбинированной терапии у больных хроническим гепатитом С (ХГС), ранее не получавших противовирусную терапию (ПВТ).
Материал и методы. В исследование были включены 80 амбулаторных пациентов в возрасте старше 18 лет с диагнозом ХГС, подтвержденным лабораторными и инструментальными методами. Больные в группе А (40 человек) до начала ПВТ получали фосфоглив внутривенно (в/в) по 2,5 г 5 раз в неделю на протяжении 4 нед, в последующие 4 нед он применялся в/в на фоне ПВТ Альтевиром^® и рибавирином. Альтевир вводился подкожно в дозе 3 млн МЕ 3 раза в неделю в комбинации с рибавирином, дозированным по массе тела. По окончании введения фосфоглива пациентам назначали прием фосфоглива форте по 1 капсуле 3 раза в день совместно с продолжающейся ПВТ. Суммарная длительность терапии исследуемым препаратом для пациентов с 1-м генотипом HCV продолжалась 52 нед, со 2-м и 3-м генотипами – 28 нед. Больным группы Б фосфоглив не назначали, и они получали только стандартную ПВТ, соответствующую выявленному генотипу.
Результаты. Внутривенное введение фосфоглива, предшествовавшее началу стандартной ПВТ, привело к существенному снижению активности сывороточных трансаминаз в группе А, статистически значимо отличавшемуся от исходного. У пациентов группы Б с одноименным генотипом HCV динамика уровня сывороточных трансаминаз до начала ПВТ отсутствовала.
Констатировано также достоверное снижение индекса гистологической активности у пациентов со 2/3 генотипом ХГС в обеих группах, причем изменение этого показателя в группе, получавшей стандартную ПВТ в комбинации с фосфогливом, было существенно более значительным по сравнению с группой, получавшей только стандартную терапию.
Статистически значимых различий по динамике вирусной нагрузки и частоте достижения устойчивого вирусологического ответа у пациентов с одинаковым генотипом HCV между группами А и Б не выявлено. По частоте нежелательных явлений различия между группами также отсутствовали.
Выводы. Эффективность применения в лечении ХГС отечественного стандартного ИФНα альтевира в комбинации с рибавирином при 2-м и 3-м генотипах HCV, а также при 1-м генотипе HCV у пациентов с низкой вирусной нагрузкой можно расценивать как высокую. Добавление к терапии фосфоглива ведет к более быстрой положительной динамике биохимических и гистологических параметров.

1. Богомолов П.О., Буеверов А.О. Эффективность и безопасность комбинированной терапии отечественными противовирусными препаратами (интераль и рибапег) хронического гепатита С // Фарматека. – 2006. – № 5. – С. 28–32.

2. Богомолов П.О., Буеверов А.О., Дубинина Н.В. и др. Эффективность лечения больных хроническим гепатитом С с 1-м генотипом вируса стандартным интерфероном альфа // Клин. перспективы гастроэнтерол. гепатол. – 2011. – № 6. – С. 17–22.

3. Богомолов П.О., Буеверов А.О., Кузьмина О.С., Мациевич М.В. Влияние метформина на эффективность противовирусной терапии у больных хроническим гепатитом С с 3-м генотипом вируса (предварительные результаты) // Клин. перспективы гастроэнтерол. гепатол. – 2010. – № 4. – С. 32–39.

4. Болезни печени и желчевыводящих путей / Под ред. В.Т. Ивашкина. – М.: Изд. Дом М-Вести, 2002. – С. 85–90.

5. Ивашкин В.Т., Маевская М.В., Лапшин А.В., Павлов Ч.С. Стандартный интерферон-α в лечении больных хроническим гепатитом С // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. – 2007. – Т. 18, № 1. – С. 14.

6. Ивашкин В.Т., Морозова М.А., Маевская М.В. и др. Препараты растительного происхождения в лечении гепатита С // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. – 2009. – Т. 19, № 3. – С. 70–75.

7. Корочкина О.В., Гейвандова Н.И., Ратникова Л.И. и др. Эффективность и безопасность препарата Альтевир при лечении больных хроническим гепатитом С // Клин. перспективы гастроэнтерол. гепатол. – 2009. – № 4.

8. Маевская М.В. Предварительные результаты открытого сравнительного рандомизированного исследования PHG-M3/P01-09 «ОРИОН» по применению препарата «Фосфоглив» в комбинированной терапии больных хроническим гепатитом С // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. – 2011. – Т. 21, № 4. – С. 52–59.

9. Сведения об инфекционных и паразитарных заболеваниях за 2005 год. Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека. Федеральный центр гигиены и эпидемиологии. – М., 2006.

10. Сторожаков Г.И., Байкова И.Е., Никитин И.Г. и др. Теоретические и практические аспекты применения глицирризина // Клин. перспективы гастроэнтерол. гепатол. 2003. – № 1. – С. 35–39.

11. Хазанов А.И., Плюснин С.В., Язенок Н.С. Использование российских противовирусных препаратов в лечении хронического гепатита С // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. – 2005. – Т. 15, № 1. – С. 32.

12. Ющук Н.Д., Климова Е.А., Знойко О.О. и др. Протокол диагностики и лечения больных вирусными гепатитами В и С // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. – 2010. – Т. 20, № 6. – С. 4–60.

13. Afdhal NH, Levine R, Brown R, et al. Colchicine versus PEG-interferon alfa 2b long term therapy: Results of the 4 year copilot trial. J Hepatol. 2008; 48:4–4.

14. Arase Y, Ikeda K, Murashima N, et al. The long term efficacy of glycyrrhizin in chronic hepatitis C patients. Cancer. 1997; 79:1494–500.

15. Di Bisceglie AM, Shiffman ML, Everson GT, et al. Prolonged therapy of advanced chronic hepatitis C with low-dose peginterferon. N Engl J Med. 2008; 359:2429–41.

16. Fried MW, Shiffman ML, Reddy KR, et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med. 2002; 347:975–82.

17. Hsiang CY, Lai IL, Chao DC, Ho TY. Differential regulation of activator protein 1 activity by glycyrrhizin. Life Sci. 2002; 70:1643–56.

18. Ikeda K, Arase Y, Kobayashi M, et al. A long-term glycyrrhizin injection therapy reduces hepatocellular carcinogenesis rate in patients with interferon-resistant active chronic hepatitis C: a cohort study of 1249 patients. Dig Dis Sci. 2006; 51:603–9.

19. Kumada H. Long-term treatment of chronic hepatitis C with glycyrrhizin [stronger neo-minophagen C (SNMC)] for preventing liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma. Oncology. 2002; 62 (suppl 1):94–100.

20. Lindsay KL, Trepo C, Heintges T, et al. A randomized, double-blind trial comparing pegylated interferon alfa2b to interferon alfa-2b as initial treatment for chronic hepatitis C. Hepatology. 2001; 34:395–403.

21. Manns MP, Wedemeyer H, Singer A, et al. The European SNMC Study Group Glycyrrhizin in patients who failed previous interferon alpha-based therapies: biochemical and histological effects after 52 weeks. J Viral Hepatol. 2012; 19 (8):537–46. doi: 10.1111/j.1365-2893.2011.01579.x. Epub 2012 Feb 24.

22. Matsui S, Matsumoto H, Sonoda Y, et al. Glycyrrhizin and related compounds down-regulate production of inflammatory chemokines IL-8 and eotaxin 1 in a human lung fibroblast cell line. Int Immunopharmacol. 2004; 4:1633–44.

23. Miyake K, Tango T, Ota Y, et al. Efficacy of stronger neo-minophagen C compared between two doses administered three times a week on patients with chronic viral hepatitis. J Gastroenterol Hepatol. 2002; 17 (11):1198–204.

24. Moriyama M, Matsumura H, Aoki H, et al. Decreased risk of hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis C whose serum alanine aminotransferase levels became less than twice the upper limit of normal following interferon the rapy. Liver Int. 2005; 25:85–90.

25. Moroetal T. Glycyrrhizin and its metabolite inhibit Smad3-mediated type I collagen gene transcription and suppress experimental murine liver fibrosis. Life Sci. 2008; 83:531–9.

26. Ohtsuki K, Abe Y, Shimoyama Y, et al. Separation of phospholipase A2 in Habu snake venom by glycyrrhizin (GL)-affinity column chromatography and identification of a GL-sensitive enzyme. Biol Pharm Bull. 1998; 21:574–8.

27. Orlent H, Hansen BE, Willems M, et al. Biochemical and histological effects of 26 weeks of glycyrrhizin treatment in chronic hepatitis C: a randomized phase II trial. J Hepatol. 2006; 45:539–46.

28. Rino Y, Tarao K, Morinaga S, et al. Reduction therapy of alanine aminotransferase levels prevent HCC development in patients with HCV associated cirrhosis. Anticancer Res. 2006; 26:2221–6.

29. Rosen HR. Chronic hepatitis C infection. Clinical practice. N Engl J Med. 2011; 364:2429–38.

30. Shimoyama Y, Ohtaka H, Nagata N, et al. Physiological correlation between glycyrrhizin, glycyrrhizin-binding lipoxygenase and casein kinase II. FEBS Lett. 1996; 391:238–42.

31. Suzuki H, Ohta T, Takino T, et al. Effects of glycyrrhizin on biochemical tests in patients with chronic hepatitis. Asian Med J. 1983; 26:423–38.

32. Tarao K, Rino Y, Ohkawa S, et al. Association between high serum alanine aminotransferase levels and more rapid development and higher rate of incidence of hepatocellular carcinoma in patients with hepatitis C virus-associated cirrhosis. Cancer. 1999; 86:589–95.

33. Tekla GJ, van Rossum MD, Vulto AG, Wim CJ. Hop glycyrrhizin-induced reduction of ALT in European patients with chronic hepatitis C. Am J Gastroenterol. 2001; 96(8):2291–2.

34. Tsubota A, Fujise K, Namiki Y, Tada N. Peginterferon and ribavirin treatment for hepatitis C virus infection. World J Gastroenterol. 2011; 17:419–32.

35. Van Rossum TG, Vulto AG, Hop WC, et al. Intravenous glycyrrhizin for the treatment of chronic hepatitis C: a double-blind, randomized, placebocontrolled phase I/II trial. J Gastroenterol Hepatol. 1999; 14:1093–1099.

36. Veldt BJ, Hansen BE, Ikeda K, et al. Long-term clinical outcome and effect of glycyrrhizin in 1093 chronic hepatitis C patients with non-response or relapse to interferon. Scand J Gastroenterol. 2006; 41:1087–94.

37. Zaman A, Fennerty MB, Keeffe EB. Systematic review: peginterferon vs. standard interferon in the treatment of chronic hepatitis C. Aliment Pharmacol Ther. 2003; 18:661–70.