Липотоксичность и метаболические нарушения при ожирении

Цель обзора. Рассмотреть связь ожирения с феноменами инсулинорезистентности и липотоксичности, а также показать основные терапевтические направления их коррекции.
Основные положения. К наиболее серьезным метаболическим нарушениям, связанным с ожирением, можно отнести неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП), сахарный диабет, артериальную гипертензию с постепенным развитием сердечной недостаточности, дислипидемию, ночное апноэ и т. д. Исследователей в последнее время более всего привлекает концепция ограничения способности жировой ткани к увеличению своего объема как фактора, сопрягающего ожирение с метаболическим синдромом и НАЖБП. На основании этой гипотезы можно объяснить феномен массивного ожирения без развития метаболических осложнений. В рамках этой же концепции рассматривается значение отличий в наборах ядерных рецепторов, экспрессируемых в печени здоровых лиц и пациентов с НАЖБП.
Феномен липотоксичности можно объяснить следующим образом: в условиях инсулинорезистент­ности глюкоза перестает быть источником энергии, что сопровождается активацией липолиза с последующим образованием большого количества свободных жирных кислот, обладающих потенциалом токсичности и реализующих метаболические нарушения в органах­мишенях – печени, сердце, сосудах, поджелудочной железе, мышцах.
Новые данные в изучении патогенеза метаболических расстройств при ожирении предполагают изменения в понимании терапевтических мероприятий. В 2008–2009 гг. опубликованы сведения об эффективности в лечении инсулинорезистентности и НАЖБП такими лекарственными соединениями, как глитазоны, метформин, комплекс силибинин/фосфатидилхолин, урсодезоксихолевая кислота.
Заключение. В большинстве случаев значительное уменьшение массы тела сочетается с разрешением или лучшим контролем над сопутствующими заболеваниями. Недавние исследования показали, что висцеральная жировая ткань в большей степени ассоциирована с инсулинорезистентностью и повышенным сердечно­сосудистым риском, в то время как подкожный жир является метаболически более нейтральным. В этом аспекте среди лекарственных веществ следует остановиться на глитазонах (лигандах PPARs), а также на метформине, который не оказывает воздействия на секрецию инсулина, однако обладает целым рядом экстрапанкреатических эффектов, посредством которых снижает повышенные концентрации глюкозы в крови, улучшает тканевую чувствительность к инсулину и таким образом увеличивает захват глюкозы клетками печени и мышц. В 2009 г. представлены результаты клинических и экспериментальных исследований, которые демонстрируют достоверную эффективность урсодезоксихолевой кислоты в дозе 30 мг на 1кг массы тела в лечении неалкогольного стеатогепатита и большой терапевтический потенциал действия силибинина и комплекса силибинин/фосфатидилхолин при неалкогольной жировой болезни печени.

1. Буеверов А.О., Богомолов П.О. Неалкогольная жировая болезнь печени: обоснование патогенетической терапии // Клин. перспективы гастроэнтерол. – 2009. – № 1. – С. 3–9.

2. Маммаев С.Н., Багомедова Н.В., Богомолов П.О. и др. Цитокиновая система при неалкогольном стеатогепатите // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. – 2007. – Т. 17, № 4. – С. 30–35.

3. Расин А. М., Кайдашев И.П., Расин М.С. Пероксисом пролифератор-активирующие рецепторы и их роль в системном воспалении, атерогенезе, артериальной гипертензии и хроническом обструктивном бронхите // Укр. тер. журн. – 2006. – № 2. – С. 100–108.

4. Chiang J.Y.L. Bile acid metabolism // Joint EASLAASLD Monothematic Conference «Nuclear Receptors

5. and Liver Disease», Vienna, Austria, 2009. – Program and Abstracts – P. 24.

6. Falasca K., Ucciferri C., Mancino P. et al. Treatment with silybin-vitamin E-phospholipid complex in patients with hepatitis C infection // J. Med. Virol. – 2008. – Vol. 80, N 11. – P. 1900–1906.

7. Haddad Y., Vallerand D., Brault A., Haddad P.S. Antioxidant and hepatoprotective effects of silibinin in a rat model of nonalcoholic steatohepatitis // Evid. Based Complement. Alternat. Med. – 2009, Nov 1. [Epub ahead of print]- http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez.

8. http://www.skinsight.com/search.htm?search=lipodystrophy&x=0&y=0.

9. Ka S.O., Kim K.A., Kwon K.D. et al. Silibinin attenuates adipogenesis in 3T3-L1 preadipocytes through a potential upregulation of the insig pathway // Int. J. Mol. Med. – Vol. 23, N 5. – Р. 633-637.

10. Karpen S.J. Clinical perspective: state of art overview // Joint EASL-AASLD Monothematic Conference «Nuclear Receptors and Liver Disease», Vienna, Austria, 2009. – Program and Abstracts. – P. 16.

11. Moschetta A. Modulation of nuclear bile acid receptor FXR activity in the gut – liver axis // Joint EASLAASLD Monothematic Conference «Nuclear Receptors and Liver Disease», Vienna, Austria, 2009. – Program and Abstracts. – P. 27.

12. Nestler J.E. Metformin for the treatment of the polycystic ovary syndrome // N. Engl. J. Med. – 2008. – Vol. 358, N 3. – P. 47.

13. Ratziu V. et al. A proposal for current and future therapeutic strategies for NASH // EASL Special Conference «NAFLD/NASH and Related Metabolic Disease», Bologna, Italy, 2009. – Program and Abstracts. – P. 29.

14. Spalding K.L., Arner E., Westermark P.O. et al. Dynamics of fat cell turnover in humans // Nature. – 2008. – Vol. 453 (7196). – Р.783–787.

15. Tilg H., Mae Diehl A. Cytokines in alcoholic and nonalcoholic steatohepatitis // N. Engl. J. Med. – 2000. – Vol. 343, N 20. – P. 1467–1476.

16. Trappoliere M., Caligiuri A., Schmid M. et al. Silybin, a component of sylimarin, exerts anti-inflammatory and anti-fibrogenic effects on human hepatic stellate cells // J. Hepatol. – 2009. – Vol. 50, N 6. – P. 1102–1111.

17. Vidal-Puig A. NAFLD, lipotoxicity and metabolic syndrome. Role of nuclear receptors // Joint EASLAASLD Monothematic Conference «Nuclear Receptors and Liver Disease», Vienna, Austria, 2009. – Program and Abstracts. – P. 17.

18. World Gastroenterology Organisation Global Guideline Obesity http://www.worldgastroenterology.org/globalguidelines.html.

19. Yki-Jarvinen H. Thiazolidinediones // N. Engl. J. Med. – 2004. – Vol. 351, N 9. – P. 1106-1109.