Роль полиморфизмов генов цитокинов в развитии острого панкреатита: анализ межгенных и генно-средовых взаимодействий

Цель исследования. Изучить связь полиморфизмов (rs16944) гена интерлейкина-1 (IL-1), (rs1800795) гена интерлейкина-6 (IL-6), (rs1800896) гена интерлейкина-10 (IL-10) с развитием острого панкреатита (ОП) в русской популяции. Материал и методы. Образцы цельной крови были получены у 297 больных ОП и 238 здоровых лиц. Генотипирование полиморфизмов (rs16944) гена IL-1, (rs1800795) гена IL-6, (rs1800896) гена IL-10 выполнено с использованием полимеразной цепной реакции путем дискриминации аллелей с помощью TaqMan-зондов. Результаты. Установлено, что комбинация генотипов полиморфизмов 511СТ×174GC генов IL-1 и IL-6 ассоциирована с риском развития ОП (OR=2,25, 95% CI 1,45-3,49; p=0,0018). Проведенный стратифицированный анализ показал, что у курящих пациентов с генотипом 511СТ риск развития ОП выше, чем у пациентов с другими генотипами (OR=2,22, 95% CI 1,3-3,79; p=0,003). Согласно результатам анализа парных сочетаний генотипов исследуемых генов с риском развития заболевания, у пациентов с комбинацией генотипов 511СT×174GС риск развития ОП повышен при алкогольном анамнезе более 10 лет (OR=2,88, 95% CI 1,59-5,23; p=0,0004). Заключение. Исследование генетических полиморфизмов интерлейкинов может оказаться полезным для оценки цитокинового статуса пациентов в процессе течения ОП с целью прогнозирования его исходов и разработки персонализированных подходов к лечению и профилактике заболевания.

острый панкреатит, наследственная предрасположенность, интерлейкин-1, интерлейкин-6, интерлейкин-10, генетический полиморфизм

1. Горский В.А., Ковальчук Л.В., Агапов М.А. Антимедиаторная терапия в комплексном лечении острого деструктивного панкреатита. Хирургия 2010;3:54-61.

2. La Rusch J., Whitcomb D.C. Genetics of pancreatitis. Curr Opin Gastroenterol 2011;27:467-74.

3. Curley P.J., McMahon M.J., Lancaster F. et al. Reduction in circulating levels of CD4 positive lymphocytes in acute pancreatitis: relationship to endotoxin, interleukin-6 and disease severity. Br J Surg 1993; 80:1312-5.

4. Yin Y.W., Sun Q.Q., Feng J.Q., Hu A.M., Liu H.L., Wang Q. Influence of interleukin gene polymorphisms on development of acute pancreatitis: asystematic review and meta-analysis. Mol Biol Rep 2013 Oct;40(10):5931-41.

5. Багненко С.Ф., Гольцов В.Р. Острый панкреатит: современное состояние проблемы и нерешённые вопросы. Альманах Института хирургии им. А.В.Вишневского 2008; 3(3):104-12

6. Синенченко Г.И., Пивоварова Л.П., Шиляев А.В., Двойнов В.Г. Прогностические критерии тяжести острого деструктивного панкреатита. Вестн Рос военно-мед акад 2007; 1(17): 100-5.

7. Biffi W., Moore E., Moore F., Pelerson V. lnterleukin-6 in the injured patient. Ann Surg 1996; 224:647-64.

8. Castell J.V., Gomes-Lechon M.J., David M. et al. Interleukin-6 is the major regulator of acute phase protein in synthesis in adult human hepatocytes. FEBS Lett 1989;242: 237-9.

9. Opal S., De Palo V. Anti-inflammatory cytokines. Chest 2000; 1(17):1162-72.

10. Heath D., Cruickshank A., Gudgeon M., Jehanli A. Shenkin A., Imrie C. Role of interleukin-6 in mediating the acute phase protein response potential as early means of severity assessment in acute pancreatitis. Gut 1993; 34(1):41-5.

11. Chi D.Z., Chen J., Huang D.P. Influence of interleukin-1β and interleukin-6 gene polymorphisms on the development of acute pancreatitis. Gen Mol Res 2015 Feb 3;14(1):975-80.

12. Liu Y., Dan G., Wu L. et al. Functional effect of polymorphisms in the promoter of TNFAIP3 (A20) in acute pancreatitis in the Han Chinese population. PLoS One 2014 Jul 22; 9(7):103-4.

13. Banks P.A., Bollen T.L., Dervenis C., Gooszen H.G. et al. Acute Pancreatitis Classification Working Group. Classification of acute pancreatitis 2012: revision of the Atlanta classification and definitions by international consensus. Gut 2013;62(1): 102-11.

14. Furtwaengler N.A., de Visser R.O. Lack of international consensus in low-risk drinking guidelines. Drug Alcohol Rev 2013;32:11-8.

15. Koressar T., Remm M. Enhancements and modifications of primer design program Primer3. Bioinformatics 2007;23:1289-91.

16. Симбирцев А.С. Биология семейства интерлейкин-1 человека. Иммунология 1998; 3:9-17.

17. Smithies A.M., Sargen K., Demaine A.G., King­ snorth A.N. Investigation of the interleukin 1 gene cluster and its association with acute pancreatitis. Pancreas 2000;20:234-40.

18. Powell J.J., Fearon K.C., Siriwardena A.K., Ross J.A. Evidence against a role for polymorphisms at tumor necrosis factor, interleukin-1 and interleukin-1 receptor antagonist gene loci in the regulation of disease severity in acute pancreatitis. Surgery 2001; 129:633-40.

19. Zhang D.L., Zheng H.M., Yu B.J., Jiang Z.W., Li J.S. Association of polymorphisms of IL and CD14 genes with acute severe pancreatitis and septic shock. World J Gastroenterol 2005;11:4409-13.

20. Chen X.Q. A study on the association between the interleukin-1b, interleukin-6 gene polymorphisms and the condition of patients with acute pancreatitis. Fujian Medical University (Master thesis); 2007. P. 1-49.

21. Tischendorf J.J., Yagmur E., Scholten D. et al. The interleukin-6 (IL-6)-174 G/C promoter genotype is associated with the presence of septic shock and the ex vivo secretion of IL-6. Int J Immunogenet 2007 Dec; 34(6):413-8.

22. Ferri C., Sciacca F.L., Grimaldi L.M.E. et al. Lack of association between IL-1A and IL-1B promoter polymorphisms and multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatr 2000; 69:564-5.

23. Furuta T., el-Omar E.M., Xiao F. et al. Interleukin 1 beta polymorphisms increase risk of hypochlorhydria and atrophic gastritis and reduce risk of duodenal ulcer recurrence in Japan. Gastroenterology 2002; 123(1):92105.