Результаты двойного слепого рандомизированного плацебоконтролируемого многоцентрового пострегистрационного (IV фаза) клинического исследования «Ягуар» (PHG-M2/P03-12) для оценки эффективности и безопасности комбинированного препарата глицирризиновой кислоты и эссенциальных фосфолипидов (Фосфоглив) при лечении больных алкогольной болезнью печени

Цель исследования. Оценить эффективность и безопасность двух лекарственных форм препарата «Фосфоглив®» (лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения и капсулы) в лечении пациентов с алкогольной болезнью печени (АБП). Материал и методы. В исследование были включены 120 пациентов с АБП, рандомизированных в две группы одинаковой численности. Пациентам основной группы (группа А) были проведены 2 курса терапии: сначала - Фосфоглив в дозе 5 мг/сут внутривенно струйно в течение 2 нед, затем - по 2 капсулы 3 раза в сутки в течение 10 нед (общая продолжительность лечения 24 нед). Пациенты группы сравнения (группа В) получали плацебо по той же схеме. Проведена оценка динамики уровня аланинаминотрансферазы (АлАТ) и аспартатаминотрансферазы (АсАТ) в сыворотке крови, изменений состояния ткани печени по результатам неинвазивного теста ФиброМакс, влияния терапии на качество жизни и безопасность пациентов. Результаты. Через 24 нед в группе А по сравнению с группой В было зафиксировано более низкое среднее значение АлАТ - 35,2±29,4 Ед/л против 48,4±36,1 Ед/л (р=0,044), у большого числа пациентов значения АсАТ достигли нормальных значений - 69,4% против 47,7% (р=0,034), оказалась выраженной степень снижения гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТ) - 47,4±36,5% против 25,1±63,9% (р=0,039), стал меньше удельный вес пациентов со значениями шкалы АктиТест в диапазоне А2-А3 - 8,5% против 21,4% (p<0,05) и не осталось ни одного пациента со значениями шкалы ФиброТест в диапазоне F3-F4, по данным Опросника SF-36 была зарегистрирована достоверно более выраженная положительная динамика по шкалам, характеризующим жизненную активность и социальное функционирование. Профиль безопасности в двух группах был сопоставимым. Выводы. В качестве ожидаемых эффектов препарата следует рассматривать уменьшение активности воспаления в печени, холестаза и при более длительных сроках наблюдения, выраженности фиброза, улучшение качества жизни при благоприятном профиле безопасности.

Фосфоглив®, гепатопротектор, алкогольная болезнь печени, воспаление, фиброз, качество жизни

1. Сернов С. П., Лифшиц В. Б., Субботина В. Г. и др. Эпидемиология алкогольной болезни печени. Саратовский научно-мед журн 2009; 5(4):564-8 .

2. Комова А. Г., Маевская М. В., Ивашкин В. Т. Распространенность диффузных заболеваний печени в Москве. Клин перспект гастроэнтерол гепатол 2014; 5:3-8 .

3. EASL Clinical Practical Guidelines: Management of Alcoholic Liver Disease. J Hepatol 2012; 57(2): 399-420.

4. O’Shea R.S., Dasarathy S., McCullough A. J. Alcohol Liv Dis. Hepatology 2010; 51(1): 307-28.

5. Rambaldi A., Saconato H. H., Christensen E. et al. Systematic review: glucocorticosteroids for alcoholic hepatitis - a Cochrane Hepato-Biliary Group systematic review with meta-analyses and trial sequential analyses of randomized clinical trials. Aliment Pharmacol Ther 2008; 27:1167-78.

6. Mathurin P., Mendenhall C. L., Carithers R. L. Jr. et al. Corticosteroids improve short-term survival in patients with severe alcoholic hepatitis (AH): individual data analysis of the last three randomized placebo controlled double blind trials of corticosteroids in severe AH. J Hepatol 2002; 36:480-7.

7. Mathurin P., O’Grady J., Carithers R. L. et al. Corticosteroids improve short-term survival in patients with severe alcoholic hepatitis: meta-analysis of individual patient data. Gut 2011; 60:255-60.

8. Thursz M. R., Richardson P., Allison M. et al. Prednisolone or pentoxifylline for alcoholic hepatitis. N Engl J Med 2015; 372:1619-28.

9. O’Shea R.S., McCullough A. J. Treatment of alcoholic hepatitis. Clin Liv Dis 2005; 9:103-34.

10. Singal A. K., Kodali S., Vucovich L. A. et al. Diagnosis and Treatment of Alcoholic Hepatitis: A Systematic Review. Alcohol Clin Exp Res 2016; 40(7):1390-402. doi: 10.1111/acer.13108.

11. Saberi B., Dadabhai A. S., Jang, Y.Y. et al. Current Management of Alcoholic Hepatitis and Future Therapies. J Clin Translat Hepatol 2016; 4(2):113-22.

12. Purohit V., Bode J. C., Bode C. et al. Alcohol, intestinal bacterial growth, intestinal permeability to endotoxin, and medical consequences: summary of a symposium. Alcohol 2008; 42(5):349-61.

13. Yoh T., Nakashima T., Sumida Y. et al. Effects of Glycyrrhizin on Glucocorticoid Signaling Pathway in Hepatocytes. Dig Dis Sci 2002; 47(8):1775-81.

14. Sun Xiao­peng, Shi Ran­ran, Yuan Xue­qiang. Effect of glycyrrhizin on expression of TNF-α, IL 1 and IL 6 in adjuvant arthritis rat. Heilongjiang Med Pharm 2011: http://en.cnki.com.cn/Article_en/CJFDTOTALKXJY201101015.htm.

15. Abe M., Akbar F., Hasebe A. et al. Glycyrrhizin enhances interleukin-10 production by liver dendritic cells in mice with hepatitis. J Gastroenterol 2003; 38(10): 962-7.

16. El­Tahawy N.F., Ali A. H., Saied S. R. et al. Effect of glycyrrhizin on lipopolysaccharide/D-galactosamineinduced acute hepatitis in albino rats: a histological and immunohistochemical study. Egypt J Histol 2011; 34(3):518-27.

17. Crance J. M., Lévêque F., Biziagos E. et al. Studies on mechanism of action of glycyrrhizin against hepatitis A virus replication in vitro. Antiviral Res 1994; 23(1):63-76.

18. Van Rossum T. G., Vulto A. G., de Man R. A. et al. Review article: glycyrrhizin as a potential treatment for chronic hepatitis C. Aliment Pharmacol Ther 1998; 12(3):199-205.

19. Honda H., Nagai Y., Matsunaga T. et al. Glycyrrhizin and isoliquiritigenin suppress the LPS sensor Toll-like receptor 4/MD-2 complex signaling in a different manner. J Leukocyte Biol 2012; 91(6): 967-76.

20. Gao H.­X., Shao S.­H., Wang G.­Q. Research progress of Radix Glycyrrhizae. J Jinggangshan Med Coll 2004; 11(5):8-11.

21. Ивашкин В. Т., Маевская М. В., Павлов Ч. С., Тихонов И. Н., Широкова Е. Н. и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению неалкогольной жировой болезни печени Российского общества по изучению печени и Российской гастроэнтерологической ассоциации. Рос журн гастроэнтерол гепатол колопроктол. 2016;26(2):24-42.

22. Jingze Zhang, Wenyuan Gao, Shufang Bai et al. Glycyrrhizic Acid-Phospholipid Complex: Preparation Process Optimization and Therapeutic and Pharmacokinetic Evaluation in Rats. Lat Am J Pharm 2011; 30(8): 162130.

23. Воскресенская А. А., Медведева Н. В., Прозоров­ ский В. Н. Особенности всасывания глицирризиновой кислоты в составе лекарственного препарата «Фосфоглив». Биомед химия 2012; 58(5):564-72.

24. Никитин И. Г., Байкова И. Е., Волынкина В. М. и др. Опыт использования глицирризиновой кислоты в лечении пациентов с алкогольной болезнью печени. Рос журн гастроэнтерол гепатол колопроктол 2009; 19(1): 53-8

25. Никитин И. Г., Байкова И. Е., Кисляков В. А. и др. Динамика провоспалительных цитокинов у пациентов с алкогольной болезнью печени на фоне лечения Фосфогливом. Леч дело 2009; 3:66-74 [

26. Тихоновская Е. Ю. Оптимизация терапии неотложных состояний, ассоциированных с приемом этанола, у соматических больных в многопрофильном стационаре: Автореф. дис. … канд. мед. наук: 14.01.04. М.; 2010. 24 с.

27. Мехтиев С. Н. Перспективы комплексной терапии больных алкогольной болезнью печени с выраженными стадиями фиброза. Эффект фармакотер. Гастроэнтерология 2011; 2:15-22

28. Мараховский Ю. Х., Уласевич Д. Н., Саевич Н. И. Оценка эффективности лечения алкогольного гепатита инфузионной формой препарата «Фосфоглив®». Здравоохранение (Минск) 2015; 5:47-52.

29. Винникова М. А., Усманова Н. Н., Ненастьева А. Ю. и др. Эффективность и безопасность препарата «Фосфоглив®» при алкогольной болезни печени: предварительные результаты многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебоконтролируемого исследования «Ягуар» (PHG-M2/P03-12). Клин перспект гастроэнтерол гепатол 2015; 4:23-8.

30. Двойрин В.В., Клименков А.А. Методика контролируемых клинических испытаний. М.: Медицина; 1985.

31. Friedman L. M., Furberg C. D., DeMets D. L. Fundamentals of Clinical Trials. 4th ed. Springer; 2010.

32. Bell H., Tallaksen C. M., Try K., Haug E. Carbohydratedeficient transferrin and other markers of high alcohol consumption: a study of 502 patients admitted consecutively to a medical department. Alcohol Clin Exp Res 1994; 18: 1103-8.

33. Nalpas B., Vassault A., Charpin S. et al. Serum mitochondrial aspartate aminotransferase as a marker of chronic alcoholism: diagnostic value and interpretation in a liver unit. Hepatology 1986; 6: 608-14.

34. Naveau S., Gaude G., Asnacios A. et al. Diagnostic and prognostic values of noninvasive biomarkers of fibrosis in patients with alcoholic liver disease. Hepatology 2009;49:97-105.

35. Hind I. Fallatah. Noninvasive Biomarkers of Liver Fibrosis: An Overview. Adv Hepatol 2014. Article ID357287. http://dx.doi.org/10.1155/2014/357287

36. Monika Gudowska, Ewa Wojtowicz, Bogdan Cylwik. The Distribution of Liver Steatosis, Fibrosis, Steatohepatitis and Inflammation Activity in Alcoholics According to FibroMax Test. Adv Clin Exp Med 2015; 24(5): 823-7. DOI: 10.17219/acem/28485.

37. Zhai D., Zhao Y., Chen X. et al. Protective effect of glycyrrhizin, glycyrrhetic acid and matrine on acute cholestasis induced by α-naphthyl isothiocyanate in rats. Planta Med 2007 Feb; 73(2): 128-33.

38. Wang Y. G., Zhou J. M., Ma Z. C. et al. Pregnane X receptor mediated-transcription regulation of CYP3A by glycyrrhizin: a possible mechanism for its hepatoprotective property against lithocholic acid-induced injury. Chem Biol Interact 2012; 200(1):11-20. doi: 10.1016/j. cbi.2012.08.023.

39. Winston D., Maimes S. Adaptogens: herbs for strength, stamina and stress relief. Rochester. Vermont: Inner Traditions/Bear & Co; 2007.

40. Rouse J. Herbal Support for Adrenal Function. Clin Nutr Insights 1998; 6(9): 1-2.