Микросателлитная нестабильность при хроническом гастрите, ассоциированном с раком желудка

Цель: оценка статуса микросателлитной нестабильности в слизистой оболочке желудка для определения возможности ее использования как предиктивного маркера канцерогенеза.
Материал и методы. В исследование включено две группы биоптатов слизистой оболочки желудка: группа 1 — 155 фрагментов слизистой оболочки дистантной зоны опухолевого роста, полученных из желудков, резецированных по поводу злокачественного новообразования; группа 2 — 100 фрагментов с признаками хронического гастрита, взятых у пациентов с диспептическими жалобами. Гастробиоптаты исследовали ги- стологическим, иммуногистохимическим методами с использованием мышиных моноклональных антител (Diagnostic BioSystems, США) к белкам системы MMR: MLH-1 (клон G168-15, разведение 1:50), MSH2 (клон DBM15.82, разведение 1:100), MSH6 (клон 44, разведение 1:50), PMS2 (клон А16-4, готовые к применению). MSI исследовали методом мультиплексной ПЦР с получением ДНК-фрагментов микросателлитов (NR-21, NR-24, NR-27, BAT-25, BAT-26) из парафиновых срезов и их анализа методом капиллярного электрофоре- за. Полученные данные обработаны с применением пакета Statistica 10.0 (StatSoft Inc., США), представлены с использованием методов описательной, аналитической статистики.
Результаты. При иммуногистохимическом исследовании во фрагментах слизистой оболочки желудка груп- пы 1 выявлено 8 микросателлит-нестабильных случаев, в группе 2 — 0 случаев (отличия статистически значимы, p = 0,024). Все исследованные образцы ткани желудка расценили как микросателлит-стабильные по результатам ПЦР.
Выводы. Обнаружение MMR-дефицита в слизистой оболочке желудка дистантной зоны опухолевого роста и его отсутствие в морфологически сопоставимых фрагментах, полученных от пациентов с хроническим гастритом, может рассматриваться как подтверждение гипотезы о нарушениях в системе MMR как о раннем событии в канцерогенезе. Это, в свою очередь, может указывать на наличие потенциала исследования MMR- статуса как компонента системы поддержки принятия решения оценки риска развития рака желудка, ассоциированного с микросателлитной нестабильностью.

1. Luchini C., Bibeau F., Ligtenberg M.J.L., Singh N., Nottegar A., Bosse T., et al. ESMO recommendations on microsatellite instability testing for immunotherapy in cancer, and its relationship with PD-1/PD-L1 expression and tumour mutational burden: A systematic review-based approach. Ann Oncol. 2019;30(8):1232–43. DOI: 10.1093/annonc/mdz116

2. Yamamoto H., Watanabe Y., Arai H., Umemoto K., Tateishi K., Sunakawa Y. Microsatellite instability: A 2024 update. Cancer Sci. 2024;115(6):1738–48. DOI: 10.1111/cas.16160

3. Olave M.C., Graham R.P. Mismatch repair deficiency: The what, how and why it is important. Genes Chromosomes Cancer. 2022;61(6):314–21. DOI: 10.1002/gcc.23015

4. Randrian V., Evrard C., Tougeron D. Microsatellite instability in colorectal cancers: Carcinogenesis, neo-antigens, immuno-resistance and emerging therapies. Cancers. 2021;13(12):3063. DOI: 10.3390/cancers13123063

5. Le D.T., Durham J.N., Smith K.N., Wang H., Bartlett B.R., Aulakh L.K., et al. Mismatch repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade. Science. 2017;357(6349):409–13. DOI: 10.1126/science.aan6733

6. Le D.T., Uram J.N., Wang H., Bartlett B.R., Kemberling H., Eyring A.D., et al. PD-1 blockade in tumors with mismatch-repair deficiency. N Engl J Med. 2015;372(26):2509–20. DOI: 10.1056/NEJMoa1500596

7. The WHO Classification of Tumours Editorial Board, eds. Digestive system tumours. WHO Classification of Tumours. 5th ed. IARC, 2019.

8. Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive molecular characterization of gastric adenocarcinoma. Nature. 2014;513(7517):202–9. DOI: 10.1038/nature13480

9. Cristescu R., Lee J., Nebozhyn M., Kim K.M., Ting J.C., Wong S.S., et al. Molecular analysis of gastric cancer identifies subtypes associated with distinct clinical outcomes. Nat Med. 2015;21(5):449–56. DOI: 10.1038/nm.3850

10. Данилова Н.В., Чайка А.В., Хомяков В.М., Олейникова Н.А., Андреева Ю.Ю., Мальков П.Г. Микросателлитная нестабильность в раке желудка — предиктор благоприятного прогноза. Архив патологии. 2022;84(6):5–15. DOI: 10.17116/patol2022840615

11. Ajani J.A., D’Amico T.A., Bentrem D.J., Chao J., Cooke D., Corvera C., et al. Gastric cancer, version 2.2022, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2022;20(2):167–92. DOI: 10.6004/jnccn.2022.0008

12. Kim J.-Y., Shin N.R., Kim A., Lee H.J., Park W.Y., Kim J.Y., et al. Microsatellite instability status in gastric cancer: A reappraisal of its clinical significance and relationship with mucin phenotypes. Korean J Pathol. 2013;47(1):28–35. DOI: 10.4132/KoreanJPathol.2013.47.1.28

13. Mathiak M., Warneke V.S., Behrens H.-M., Haag J., Böger C., Krüger S., et al. Clinicopathologic characteristics of microsatellite instable gastric carcinomas revisited: Urgent need for standardization. Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2017;25(1):12–24. DOI: 10.1097/PAI.0000000000000264

14. Fang D.C., Jass J.R., Wang D.X., Zhou X.D., Luo Y.H., Young J. Infrequent loss of heterozygosity of APC/MCC and DCC genes in gastric cancer showing DNA microsatellite instability. J Clin Pathol. 1999;52(7):504–8. DOI: 10.1136/jcp.52.7.504

15. Hamamoto T., Yokozaki H., Semba S., Yasui W., Yunotani S., Miyazaki K., et al. Altered microsatellites in incomplete-type intestinal metaplasia adjacent to primary gastric cancers. J Clin Pathol. 1997;50(10):841–6. DOI: 10.1136/jcp.50.10.841

16. Kobayashi K., Okamoto T., Takayama S., Akiyama M., Ohno T., Yamada H. Genetic instability in intestinal metaplasia is a frequent event leading to well-differentiated early adenocarcinoma of the stomach. Eur J Cancer. 2000;36(9):1113–9. DOI: 10.1016/s0959-8049(00)00066-6

17. Leung W.K., Kim J.J, Kim J.G., Graham D.Y., Sepulveda A.R. Microsatellite instability in gastric intestinal metaplasia in patients with and without gastric cancer. Am J Pathol. 2000;156(2):537–43. DOI: 10.1016/S0002-9440(10)64758-X

18. Garay J., Bravo J.C., Correa P., Schneider B.G. Infrequency of microsatellite instability in complete and incomplete gastric intestinal metaplasia. Hum Pathol. 2004;35(1):102–6. DOI: 10.1016/j.humpath.2003.08.023

19. Malfertheiner P., Megraud F., Rokkas T., Gisbert J.P., Liou J.M., Schulz C., et al.; European Helicobacter and Microbiota Study group. Management of Helicobacter pylori infection: The Maastricht VI/Florence consensus report. Gut. 2022. DOI: 10.1136/gutjnl-2022-327745

20. Парыгина М.Н., Поморгайло Е.Г., Шиманская А.Г., Панюшкин Л.В., Мозговой С.И., Кононов А.В. Сравнительная оценка способов ориентировки биопсийного материала слизистой оболочки желудка. Вестник новых медицинских технологий. Электронное издание. 2020;14(1):151–6. DOI: 10.24411/2075-4094-2020-16588

21. Koo M., Squires J.M., Ying D., Huang J. Making a tissue microarray. Methods Mol Biol. 2019;1897:313–23. DOI: 10.1007/978-1-4939-8935-5_27

22. Dixon M.F., Genta R.M., Yardley J.H., Correa P. Classification and grading of gastritis. The updated Sydney System. International Workshop on the Histopathology of Gastritis, Houston 1994. Am J Surg Pathol. 1996;20(10):1161–81. DOI: 10.1097/00000478-199610000-00001

23. Puliga E., Corso S., Pietrantonio F., Giordano S. Microsatellite instability in gastric cancer: Between lights and shadows. Cancer Treat Rev. 2021;95:102175. DOI: 10.1016/j.ctrv.2021.102175

24. Luchini C., Bibeau F., Ligtenberg M.J.L., Singh N., Nottegar A., Bosse T., et al. ESMO recommendations on microsatellite instability testing for immunotherapy in cancer, and its relationship with PD-1/PD-L1 expression and tumour mutational burden: A systematic review-based approach. Ann Oncol. 2019;30(8):1232–43. DOI: 10.1093/annonc/mdz116

25. van der Werf-'t Lam A.S., Terlouw D., Tops C.M., van Kan M.S., van Hest L.P., Gille H.J.P., et al. Discordant staining patterns and microsatellite results in tumors of MSH6 pathogenic variant carriers. Mod Pathol. 2023;36(9):100240. DOI: 10.1016/j.modpat.2023.100240

26. Najjar Sadeghi R., Sahba N., Vahedi M., Reza Mohebbi S., Reza Zali M. Association of intron and exon polymorphisms of p53 gene in Iranian patients with gastritis. Gastroenterol Hepatol Bed Bench. 2013;6 (Suppl 1): S45–51.