Оценка эффективности и безопасности 3d-терапии у пациентов с субкомпенсированным циррозом печени HCV-этиологии (генотип 1b)

Цель. Оценить эффективность и безопасность безыинтерфероновой терапии в режиме 3D у пациентов с субкомпенсированным циррозом печени (ЦП) HCV­этиологии (генотип 1b). Материал и методы. В анализ включены данные 66 пациентов (26 мужчин и 40 женщин) с субкомпенсированным ЦП HCV­этиологии (генотип 1b), которым была назначена безыинтерфероновая терапия омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром, дасабувиром и рибавирином на 12 недель (последний был отменен в связи с получением новых данных об эффективности лечения через 4 недели от начала терапии) в сентябре 2015 г., до внесения изменений в инструкцию к препарату. Средний возраст больных составил 56,4±10,0 года. На момент начала этиотропной терапии у 21 (31,8%) пациента сумма баллов по шкале Чайлда-Пью составила 9, у 11 (16,7%) человек - 8 баллов, у 34 (51,5%) - 7 баллов. Причиной неэффективности предшествующих схем комбинированной противовирусной терапии (ПВТ) в 43,9% случаев явилось отсутствие вирусологического ответа, в 30,3% - рецидив репликации HCV, в 16,7% - вирусологический прорыв, в 9,1% - развитие серьезных нежелательных явлений. С учетом изменения численности группы в процессе лечения, связанного с отменой терапии в целях безопасности и последующей оценки ее эффективности у досрочно прекративших лечение пациентов, основным методом представления результатов был модифицированный анализ «intent­to­treat - ITT». Дополнительно проводился анализ по принципу «per protocol - PP». Результаты. В процессе лечения авиремия через 14 дней была достигнута у 53,8% (у 35 пациентов из 65), быстрый вирусологический ответ - у 79,7% (у 51 из 64 человек). У всех пациентов, получивших полноценный 12­недельный курс ПВТ (n=60), а также у тех, кому лечение было отменено в целях безопасности (n=3) - в сроки от 14 до 30 дней - был зарегистрирован устойчивый вирусологический ответ (УВО) 12 нед и УВО 24 нед. Оценка степени компенсации функции печени через 6 мес после окончания ПВТ показала уменьшение на 3-4 балла по шкале Чайлда-Пью у 21 (33,9%) пациента, на 1-2 балла у 35 (56,5%) больных. По шкале MELD клинического улучшения достигли 66,1% пациентов. Досрочное прекращение терапии было обусловлено прогрессированием симптомов печеночной энцефалопатии и/или развитием желтухи (4 больных). Большинство случаев прекращения лечения из­за прогрессирования явлений печеночной недостаточности оказались обратимыми после прерывания ПВТ. Зарегистрировано 3 летальных исхода после досрочного прекращения лечения и 1 случай смерти в процессе периода наблюдения. Выводы. ПВТ в режиме 3D у пациентов с субкомпенсированным ЦП оказалась высокоэффективной не только у тех, кто получил полноценный курс лечения, но и у досрочно прекративших терапию. Анализ профиля безопасности 3D­терапии показал, что формирование серьезных нежелательных явлений на фоне лечения может быть сопоставимо с исходами естественного течения ЦП на стадии субкомпенсации при отсутствии этиотропной терапии.

HCV-инфекция, цирроз печени, противовирусная терапия, 3D-терапия, эффективность, безопасность

1. Fattovich, G., Pantalena, M., Zagni, I., Realdi, G., Schalm, S.W., and Christensen, E. Effect of hepatitis B and C virus infections on the natural history of compensated cirrhosis: a cohort study of 297 patients. Am J Gastroenterol. 2002; 97:2886-95.

2. Fattovich, G., Giustina, G., Degos, F., Tremolada, F., Diodati, G., Almasio P. et al. Morbidity and mortality in compensated cirrhosis type C: a retrospective follow-up study of 384 patients. Gastroenterology. 1997; 112: 463-72.

3. Singal A.G., Volk M.L., Jensen D., Di Bisceglie A.M., and Schoenfeld P.S. A sustained viral response is associated with reduced liver-related morbidity and mortality in patients with hepatitis C virus. Clin Gastroenterol Hepatol. 2010; 8: 280-8.

4. Thein H.H., Yi Q., Dore G.J. and Krahn M.D. Estimation of stage-specific fibrosis progression rates in chronic hepatitis C virus infection: a meta-analysis and meta-regression. Hepatology. 2008; 48: 418-31.

5. Butt A.A., Yan P., Lo Re V. 3rd, Rimland D., Goetz M.B., Leaf D. et al. Liver fibrosis progression in hepatitis C virus infection after seroconversion. JAMA Intern Med. 2015; 175: 178-85.

6. Davis G.L., Alter M.J., El-Serag H., Poynard T., and Jennings L.W. Aging of hepatitis C virus (HCV)infected persons in the United States: a multiple cohort model of HCV prevalence and disease progression. Gastroenterology. 2010; 138: 513-21.

7. Waziry R., Grebely J., Amin J., Alavi M., Hajarizadeh B., George J., Matthews GV., Law M., Dore GJ. Trends in hepatocellular carcinoma among people with HBV or HCV notification in Australia (20002014). J Hepatol. 2016 Aug 26. pii: S0168-8278(16)304421. doi: 10.1016/j.jhep.2016.08.010.

8. Kanwal F., Hoang T., Kramer J.R., Asch S.M., Goetz M.B., Zeringue A. et al. Increasing prevalence of HCC and cirrhosis in patients with chronic hepatitis C virus infection. Gastroenterology. 2011; 140: 1182-8.

9. Forns X., Garcia-Retortillo M., Serrano T., Feliu A., Suarez F., de la Mata M. et al. Antiviral therapy of patients with decompensated cirrhosis to prevent recurrence of hepatitis C after liver transplantation. J Hepatol. 2003; 39: 389-96.

10. Iacobellis A., Siciliano M., Perri F., Annicchiarico B.E., Leandro G., Caruso N. et al. Peginterferon alfa-2b and ribavirin in patients with hepatitis C virus and decompensated cirrhosis: a controlled study. J Hepatol. 2007; 46:206-12.

11. Hézode C., Fontaine H., Dorival C. et al. CUPIC Study Group. Effectiveness of telaprevir or boceprevir in treatment-experienced patients with HCV genotype 1 infection and cirrhosis. Gastroenterology. 2014;147(1):132-42.

12. Ferenci P. Treatment of hepatitis C in difficult-totreat patients.Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2015 May;12(5):284-92.

13. Feld J.J., Moreno C., Trinh R., Tam E., Bourgeois S., Horsmans Y., Elkhashab M., Bernstein D.E., Younes Z., Reindollar R.W., Larsen L., Fu B., Howieson K., Polepally A.R., Pangerl A., Shulman N.S., Poordad F. Sustained virologic response of 100% in HCV genotype 1b patients with cirrhosis receiving ombitasvir/paritaprevir/r and dasabuvir for 12weeks. J Hepatol. 2016 Feb;64(2):3017. doi: 10.1016/j.jhep.2015.10.005. Epub 2015 Oct 22.

14. Ferenci P., Bernstein D., Lalezari J., Cohen D., Luo Y., Cooper C. et al. PEARL-III Study; PEARLIV Study.ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with or without ribavirin for HCV. N Engl J Med. 2014 May 22;370(21):1983-92.

15. Zeuzem S., Jacobson I.M., Baykal T., Marinho R.T., Poordad F., Bourlière M., Sulkowski M.S., Wedemeyer H., Tam E., Desmond P., Jensen D.M., Di Bisceglie A.M., Varunok P., Hassanein T., Xiong J., Pilot-Matias T., DaSilva-Tillmann B., Larsen L., Podsadecki T., Bernstein B. Retreatment of HCV with ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin. N Engl J Med. 2014 Apr 24;370(17):1604-14. doi: 10.1056/ NEJMoa1401561. Epub 2014 Apr 10.

16. Poordad F., Hezode C., Trinh R., Kowdley K.V., Zeuzem S., Agarwal K., Shiffman M.L., Wedemeyer H., Berg T., Yoshida E.M., Forns X., Lovell S.S., Da Silva-Tillmann B., Collins C.A., Campbell A.L., Podsadecki T., Bernstein B. ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin for hepatitis C with cirrhosis. N Engl J Med. 2014 May 22;370(21):1973-82. doi: 10.1056/ NEJMoa1402869. Epub 2014 Apr 11.

17. US Food and Drug Administration Drug Safety Communication: FDA warns of serious liver injury risk with hepatitis C treatments Viekira Pak and Technivie. Available at: http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm468634. htm (accessed 17 April 2016). European Medicines Agency (EMA) Committee for medicinal products for human use (CHMP) assessment report. Viekirax. International non-proprietary name: ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Procedure No. EMEA/H/C/003839/0000. Available at: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_ library/EPAR_-Public_assessment_report/human /003839/WC500183999.pdf (accessed 17 April 2016). European Medicines Agency (EMA) Committee for medicinal products for human use (CHMP) assessment report. Exviera. International non-proprietary name: dasabuvir. Procedure No. EMEA/H/C/003837/0000. Available at: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/ document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/ human/003837/WC500182235.pdf (accessed 17 April 2016).