Определение метаболомного профиля пациентов с алкогольной болезнью печени и неалкогольной жировой болезнью печени методом главных компонент

Цель исследования: изучение метаболического профиля пациентов с алкогольной болезнью печени и неалкогольной жировой болезнью печени.
Материалы и методы. В настоящем исследовании приняли участие пациенты с диагнозом «неалкогольная жировая болезнь печени» (НАЖБП) (n = 44), пациенты с диагнозом «алкогольная болезнь печени» (АБП) (n = 40) и 14 здоровых добровольцев. Уровень метаболитов в сыворотке крови определяли с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии и тандемной масс-спектрометрии.
Результаты. Был проведен одномоментный целевой метаболомный анализ 96 метаболитов сыворотки крови пациентов. Статистический анализ с использованием метода главных компонент выявил шесть основных факторов, включающих метаболиты из различных метаболических путей. Сравнительный анализ между группами пациентов и контрольной группой выявил статистически значимые различия в метаболической активности отдельных факторов, в совокупности отражающие изменения метаболомного профиля. У пациентов с НАЖБП и АБП по сравнению с контрольной группой были повышены уровни ацилкарнитинов, уридина, метанефрина, асимметричного и общего диметиларгинина. Напротив, уровни тирозина, эпинефрина и метионина были значительно повышены у пациентов с АБП по сравнению как с пациентами с НАЖБП, так и со здоровыми добровольцами. Среди пациентов с циррозом печени (как с АБП, так и с НАЖБП) наблюдалась заметная тенденция к изменению метаболической активности факторов, коррелирующих с показателями печеночной недостаточности и индексом FIB-4. По мере прогрессирования цирроза печени на разных стадиях заболевания, согласно классификации по шкале Чайлда — Пью, наблюдались статистически значимые изменения уровней метаболитов с учетом наличия гипокоагуляции, гипоальбуминемии, гипербилирубинемии, асцита и печеночной энцефалопатии.

1. Li S., Looby N., Chandran V., Kulasingam V. Challenges in the metabolomics-based biomarker validation pipeline. Metabolites. 2024;14(4):200. DOI: 10.3390/metabo14040200

2. Liu J., Semiz S., van der Lee S.J., van der Spek A., Verhoeven A., van Klinken J.B., et al. Metabolomics based markers predict type 2 diabetes in a 14-year follow-up study. Metabolomics. 2017;13(9):104. DOI: 10.1007/s11306-017-1239-2

3. Shah S.H., Kraus W.E., Newgard C.B. Metabolomic profiling for the identification of novel biomarkers and mechanisms related to common cardiovascular diseases: Form and function. Circulation. 2012;126(9):1110–20. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.060368

4. Shajahan-Haq A.N., Cheema M.S., Clarke R. Application of metabolomics in drug resistant breast cancer research. Metabolites. 2015;5(1):100–18. DOI: 10.3390/metabo5010100

5. Friedman S.L., Neuschwander-Tetri B.A., Rinella M., Sanyal A.J. Mechanisms of NAFLD development and therapeutic strategies. Nat Med. 2018;24(7):908–22. DOI: 10.1038/s41591-018-0104-9

6. Wegermann K., Henao R., Diehl A.M., Murphy S.K., Abdelmalek M.F., Moylan C.A. Branched chain amino acid transaminase 1 (BCAT1) is overexpressed and hypomethylated in patients with non-alcoholic fatty liver disease who experience adverse clinical events: A pilot study. PLoS One. 2018;13(9):e0204308. DOI: 10.1371/journal.pone.0204308

7. Wang T.J., Larson M.G., Vasan R.S., Cheng S., Rhee E.P., McCabe E., et al. Metabolite profiles and the risk of developing diabetes. Nat Med. 2011;17(4):448–53. DOI: 10.1038/nm.2307

8. Sánchez-Pintos P., de Castro M.J., Roca I., Rite S., López M., Couce M.L. Similarities between acylcarnitine profiles in large for gestational age newborns and obesity. Sci Rep. 2017;7(1):16267. DOI: 10.1038/s41598-017-15809-4

9. Тajiri K., Futsukaichi Y., Kobayashi S., Yasumura S., Takahara T., Minemura M., et al. L-carnitine for the treatment of overt hepatic encephalopathy in patients with advanced liver cirrhosis. J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo). 2018;64(5):321–8. DOI: 10.3177/jnsv.64.321

10. Cheng S., Wiklund P., Autio R., Borra R., Ojanen X., Xu L., et al. Adipose tissue dysfunction and altered systemic amino acid metabolism are associated with non-alcoholic fatty liver disease. PLoS One. 2015;10(10):e0138889. DOI: 10.1371/journal.pone.0138889

11. Kakazu E., Sano A., Morosawa T., Inoue J., Ninomiya M., Iwata T., et al. Branched chain amino acids are associated with the heterogeneity of the area of lipid droplets in hepatocytes of patients with non-alcoholic fatty liver disease. Hepatol Res. 2019;49(8):860–71. DOI: 10.1111/hepr.13346

12. Holecek M., Kandar R., Sispera L., Kovarik M. Acute hyperammonemia activates branched-chain amino acid catabolism and decreases their extracellular concentrations: Different sensitivity of red and white muscle. Amino Acids. 2011;40(2):575–84. DOI: 10.1007/s00726-010-0679-z

13. Parkhitko A.A., Jouandin P., Mohr S.E., Perrimon N. Methionine metabolism and methyltransferases in the regulation of aging and lifespan extension across species. Aging Cell. 2019;18(6):e13034. DOI: 10.1111/acel.13034

14. Pascale R.M., Peitta G., Simile M.M., Feo F. Alterations of methionine metabolism as potential targets for the prevention and therapy of hepatocellular carcinoma. Medicina (Kaunas). 2019;55(6):296. DOI: 10.3390/medicina55060296

15. Li Z., Wang F., Liang B., Su Y., Sun S., Xia S., et al. Methionine metabolism in chronic liver diseases: An update on molecular mechanism and therapeutic implication. Signal Transduct Target Ther. 2020;5(1):280. DOI: 10.1038/s41392-020-00349-7

16. Choi S., Dong B., Lin C.J., Heo M.J., Kim K.H., Sun Z., et al. Methyl-sensing nuclear receptor liver receptor homolog-1 regulates mitochondrial function in mouse hepatocytes. Hepatology. 2020;71(3):1055–69. DOI: 10.1002/hep.30884

17. Kalhan S.C., Edmison J., Marczewski S., Dasarathy S., Gruca L.L., Bennett C., et al. Methionine and protein metabolism in non-alcoholic steatohepatitis: Evidence for lower rate of transmethylation of methionine. Clin Sci (Lond). 2011;121(4):179–89. DOI: 10.1042/CS20110060

18. Tessari P., Vettore M., Millioni R., Puricelli L., Orlando R. Effect of liver cirrhosis on phenylalanine and tyrosine metabolism. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2010;13(1):81–6. DOI: 10.1097/MCO.0b013e32833383af

19. Marrone G., Serra A., Miele L., Biolato M., Liguori A., Grieco A., et al. Branched chain amino acids in hepatic encephalopathy and sarcopenia in liver cirrhosis: Evidence and uncertainties. World J Gastroenterol. 2023;29(19):2905–15. DOI: 10.3748/wjg.v29.i19.2905

20. Dam G., Sørensen M., Buhl M., Sandahl T.D., Møller N., Ott P., et al. Muscle metabolism and whole blood amino acid profile in patients with liver disease. Scand J Clin Lab Invest. 2015;75(8):674–80.

21. Holeček M. Branched-chain amino acids and branchedchain keto acids in hyperammonemic states: Metabolism and as supplements. Metabolites. 2020;10(8):324. DOI: 10.3390/metabo10080324

22. Gaggini M., Carli F., Rosso C., Younes R., D’Aurizio R., Bugianesi E., et al. Altered metabolic profile and adipocyte insulin resistance mark severe liver fibrosis in patients with chronic liver disease. Int J Mol Sci. 2019;20(24):6333. DOI: 10.3390/ijms20246333

23. Lelou E., Corlu A., Nesseler N., Rauch C., Mallédant Y., Seguin P., et al. The role of catecholamines in pathophysiological liver processes. Cells. 2022;11(6):1021. DOI: 10.3390/cells11061021

24. Saccà L., Vigorito C., Cicala M., Corso G., Sherwin R.S. Role of gluconeogenesis in epinephrine-stimulated hepatic glucose production in humans. Am J Physiol. 1983;245(3):E294–302. DOI: 10.1152/ajpendo.1983.245.3.E294

25. Meyer C., Stumvoll M., Welle S., Woerle H.J., Haymond M., Gerich J. Relative importance of liver, kidney, and substrates in epinephrine-induced increased gluconeogenesis in humans. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2003;285(4):E819–26. DOI: 10.1152/ajpendo.00145.2003

26. Rasouli M., Zahraie M. Suppression of VLDL associated triacylglycerol secretion by both alpha- and beta-adrenoceptor agonists in isolated rat hepatocytes. Eur J Pharmacol. 2006;545(2–3):109–14. DOI: 10.1016/j.ejphar.2006.06.066

27. Rasouli M., Mosavi-Mehr M., Tahmouri H. Liver denervation increases the levels of serum triglyceride and cholesterol via increases in the rate of VLDL secretion. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2012;36(1):60–5. DOI: 10.1016/j.clinre.2011.09.012

28. Parlesak A., Reisenauer C., Biermann J., Ratge D., Bode J.C., Bode C. Reversibility of increased formation of catecholamines in patients with alcoholic liver disease. Scand J Gastroenterol. 2004;39(1):60–6. DOI: 10.1080/00365520310007738

29. Reshetova M., Markin P., Appolonova S., Yunusov I. Zolnikova O., Bueverova E., et al. Tryptophan metabolites in the progression of liver diseases. Biomolecules. 2024;14(11):1449. DOI: 10.3390/biom14111449

30. Lovato C.M., Thévenot T., Borot S., Di Martino V., Qualls C.R., Urban F.K. 3rd, et al. Decreased maximal cortisol secretion rate in patients with cirrhosis: Relation to disease severity. JHEP Rep. 2021;3(3):100277. DOI: 10.1016/j.jhepr.2021.100277

31. Ferrigno A., Di Pasqua L.G., Berardo C., Richelmi P., Vairetti M. Liver plays a central role in asymmetric dimethylarginine-mediated organ injury. World J Gastroenterol. 2015;21(17):5131–7. DOI: 10.3748/wjg.v21.i17.5131

32. Zong Y., Li H., Liao P., Chen L., Pan Y., Zheng Y., et al. Mitochondrial dysfunction: Mechanisms and advances in therapy. Signal Transduct Target Ther. 2024;9(1):124. DOI: 10.1038/s41392-024-01839-8

33. Цао С., Зольникова О.Ю., Масленников Р.В., Полуэктова Е.А., Буеверова Е.Л., Решетова М.С. и др. Метаболические профили микробиоты кишечника у пациентов с разными стадиями метаболически ассоциированной жировой болезни печени. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2024;34(4):64–74. DOI: 10.22416/1382-4376-2024-34-4-64-74

34. Kassan M., Kwon Y., Munkhsaikhan U., Sahyoun A.M., Ishrat T., Galán M., et al. Protective role of short-chain fatty acids against Ang-II-induced mitochondrial dysfunction in brain endothelial cells: A potential role of heme oxygenase 2. Antioxidants (Basel). 2023;12(1):160. DOI: 10.3390/antiox12010160

35. Virmani M.A., Cirulli M. The role of l-carnitine in mitochondria, prevention of metabolic inflexibility and disease initiation. Int J Mol Sci. 2022;23(5):2717. DOI: 10.3390/ijms23052717

36. Leonardi R., Jackowski S. Biosynthesis of pantothenic acid and coenzyme A. EcoSal Plus. 2007;2(2):10.1128/ecosalplus.3.6.3.4. DOI: 10.1128/ecosalplus.3.6.3.4

37. Li Z., Wang F., Liang B., Su Y., Sun S., Xia S., et al. Methionine metabolism in chronic liver diseases: An update on molecular mechanism and therapeutic implication. Signal Transduct Target Ther. 2020;5(1):280. DOI: 10.1038/s41392-020-00349-7

38. Beyoğlu D., Popov Y.V., Idle J.R. The metabolomic footprint of liver fibrosis. Cells. 2024;13(16):1333. DOI: 10.3390/cells13161333