Оценка клинической эффективности преднизолона в лечении воспалительных заболеваний кишечника при разных способах дозирования

Цель исследования: исследовать клиническую эффективность двух способов дозирования преднизолона (в мг и мг/кг) для индукции ремиссии у больных язвенным колитом (ЯК) и болезнью Крона (БК) с использованием технологии построения и оценки функции эффективности (зависимости «доза — эффект»).

Материалы и методы. В исследование включены 86 больных с активным заболеванием средней и тяжелой степени (61 — с ЯК, 25 — с БК) в возрасте от 18 до 65 лет. Для индукции ремиссии в качестве первого курса терапии всем пациентам назначали преднизолон в начальной дозе от 30 до 60 мг/сутки с последующим снижением. Эффект терапии оценивали на момент полной отмены преднизолона с использованием общепринятых критериев оценки клинической ремиссии. Проводили анализ двух функций эффективности: первая — при дозировании преднизолона в мг и вторая при расчете дозы в мг/кг веса пациента. Масса тела пациентов колебалась от 41 до 98 кг. Построение функции эффективности (зависимости «доза — эффект») для преднизолона проводилось по оригинальной методике, смысл которой заключается в адекватном статистическом преобразовании исходных клинических данных, получаемых в виде количественного выражения примененной совокупности доз и зарегистрированных альтернативных ответов, установленных по критериям конечной точки, в наглядный график, по которому возможно проведение аналитических оценок. Оценка среднего значения в каждой точке определялась на основе метода ядерной оценки регрессии. Достоверность различий вычислялась на основе /-критерия Стьюдента.

Результаты. Построены два графика «доза — эффект» преднизолона в мг и в мг/кг массы тела. Оптимальная клинически эффективная доза (ОКЭД) при расчете в мг/кг составила 0,70 ± 0,01 (0,68 + 0,72) мг/кг с соответствующим эффектом 79,25 ± 6,26 (66,62            91,88) %. При наложении двух графиков в мг и в мг/кг веса показано, что при назначении начальной дозы 40 мг без учета массы тела пациента эффект терапии будет на 25 % ниже. Назначение дозы 60 мг в сутки без учета массы будет оптимальным для пациентов с массой тела 85-90 кг. При более низкой массе тела клинический эффект не уменьшится, однако вероятность появления побочных эффектов преднизолона следует ожидать пропорциональной уменьшению массы тела.

Заключение. Проведено сравнение клинической эффективности двух способов дозирования преднизолона (в мг и в мг/кг) у больных ЯК и БК при первом индукционном курсе. Анализ зависимости «доза — эффект» позволил доказать достоверную связь массы тела пациентов с клиническим эффектом преднизолона у больных ЯК и БК. Установлена оптимальная клинически эффективная доза преднизолона у больных ЯК и БК при первом индукционном курсе, равная 0,70 мг/кг, которая может быть рекомендована к применению в клинической практике для назначения индивидуальных доз.

1. Harbord M., Eliakim R., Bettenworth D., Karmiris K., Katsanos K., Kopylov U., et al. Third European Evidence-based Consensus on Diagnosis and Management of Ulcerative Colitis. Part 2: Current Management. J. Crohns Colitis. 2017;11(7):769-84. DOI: 10.1093/ecco-jcc/jjx009

2. Barrett K., Saxena S., Pollok R. Using corticosteroids appropriately in inflammatory bowel disease: a guide for primary care. Br J Gen Pract. 2018;68(675):497—8. DOI: 10.3399/bjgp18X699341

3. Raine T., Bonovas S., Burisch J., Kucharzik T., Adamina M., Annese V., et al. ECCO Guidelines on Therapeutics in Ulcerative Colitis: Medical Treatment. J Crohns Colitis. 2022;16(1):2-17. DOI: 10.1093/ecco-jcc/jjab178

4. Ferretti F., Cannatelli R., Monico M.C., Maconi G., Ardizzone S. An Update on Current Pharmacotherapeutic Options for the Treatment of Ulcerative Colitis. J Clin Med. 2022;11(9):2302. DOI: 10.3390/jcm11092302

5. Lamb C.A., Kennedy N.A., Raine T., Hendy P.A., Smith P.J., Limdi J.K., et al. British Society of Gastroenterology consensus guidelines on the management of inflammatory bowel disease in adults. Gut. 2019;68(S.3):s1—106. DOI: 10.1136/gutjnl-2019-318484

6. Ko C.W., Singh S., Feuerstein J.D., Falck-Ytter C., Falck-Ytter Y., Cross R.K., et al. American Gastroenterological Association Institute Clinical Guidelines Committee. AGA Clinical Practice Guidelines on the Management of Mild-to-Moderate Ulcerative Colitis. Gastroenterology. 2019;156(3):748-64. DOI: 10.1053/j.gastro.2018.12.009

7. Kornbluth A., Sachar D.B. Ulcerative Colitis Practice Guidelines in Adults: American College of Gastroenterology, Practice Parameters Committee. Am J Gastroenterol. 2010;105(3):501-23. DOI: 10.1038/ajg.2009.727

8. Lichtenstein G.R., Loftus E.V., Isaacs K.L., Regueiro M.D., Gerson L.B., Sands B.E. ACG Clinical Guideline: Management of Crohn's Disease in Adults. Am J Gastroenterol. 2018;113(4):481-517. DOI: 10.1038/ajg.2018.27

9. Ивашкин В.Т., Шелыгин Ю.А., Халиф И.Л., Белоусова Е.А., Шифрин О.С., Абдулганиева Д.И. и др. Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации и ассоциации колопроктологов России по диагностике и лечению язвенного колита. Колопроктология. 2017;1(59):6-30.

10. Ивашкин В.Т., Шелыгин Ю.А., Халиф И.Л., Белоусова Е.А., Шифрин О.С., Абдулганиева Д.И. и др. Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации и ассоциации колопроктологов России по диагностике и лечению болезни Крона. Колопроктология. 2017;2(60):7-30.

11. Язвенный колит. Министерство здравоохранения Российской Федерации клинические рекомендации, взрослые: К51, ID 193 (Российская гастроэнтерологическая ассоциация, Ассоциация колопроктологов России), 2020. URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/193_1

12. Болезнь Крона. Министерство здравоохранения Российской Федерации, клинические рекомендации, взрослые: К50, ID 176 (Российская гастроэнтерологическая ассоциация, Ассоциация колопроктологов России), 2020. URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/176_1

13. Schroeder K.W., Tremaine W.J., Ilstrup D.M. Coated oral 5-aminosalicylic acid therapy for mildly to moderately active ulcerative colitis. A randomized study. N Engl J Med. 1987;317(26):1625-9. DOI: 10.1056/NEJM198712243172603

14. Best W.R., Becktel J.M., Singleton J.W., Kern F.Jr. Development of a Crohn's disease activity index. National Cooperative Crohn's Disease Study. Gastroenterology. 1976;70(3):439-44. DOI: 10.1016/0016-5085(79)90384

15. D'Haens G., Sandborn W.J., Feagan B.J., Geboes K., Hanauer S.B., Irvine E.J., et al. A review of activity indices and efficacy end points for clinical trials of medical therapy in adults with ulcerative colitis. Gastroenterology. 2007;132(2):763-86. DOI: 10.1053/j.gastro.2006.12.038

16. Криштопенко С.В., Тихов М.С., Попова Е.Б. Доза — эффект. М.: Медицина; 2008.

17. Хардле В. Прикладная непараметрическая регрессия. Пер. с англ. М.: Мир; 1993.

18. Лакин Г.Ф. Биометрия. М.: Высшая школа; 1990.

19. Summers R.W, Switz D.M, Sessions J.T. Jr., Becktel J.M., Best W.R., Kern F. Jr, Singleton J.W. National Cooperative Crohn's Disease Study: results of drug treatment. Gastroenterology. 1979;77(4 Pt 2): 847-69.

20. Malchow H., Ewe K., Brandes J.W, Goebell H., Ehms H., Sommer H., Jesdinsky H. European Cooperative Crohn's Disease Study (ECCDS): results of drug treatment. Gastroenterology. 1984;86(2):249-66.

21. Turner D., Walsh C.M., Steinhart A.H., Griffiths A.M. Response to corticosteroids in severe ulcerative colitis: a systematic review of the literature and a meta-regression. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007;5(1):103-10. DOI: 10.1016/j.cgh.2006.09.033

22. Faubion W.A. Jr., Loftus E.V.Jr., Harmsen W.S., Zinsmeister A.R., Sandborn W.J. The natural history of corticosteroid therapy for inflammatory bowel disease: a population-based study. Gastroenterology. 2001;121(2):255-60. DOI: 10.1053/gast.2001.26279

23. Munkholm P., Langholz E., Davidsen M., Binder V. Frequency of glucocorticoid resistance and dependency in Crohn's disease. Gut; 1994;35(3):360-2. DOI: 10.1136/gut.35.3.360

24. Baron J.H., Connell A.M., Kanaghinis T.G., Lennard-Jones J.E., Jones A.F. Out-patient treatment of ulcerative colitis. Comparison between three doses of oral prednisone. Br Med J. 1962;2(5302):441-3. DOI: 10.1136/bmj.2.5302.441

25. Pickup M.E. Clinical pharmacokinetics of prednisone and prednisolone. Clin Pharmacokinet. 1979;4(2):111-28. DOI: 10.2165/00003088-197904020-00004

26. Teshima C., Fedorak R.N. Are there differences in type, dosage, and method of administration for the systemic steroids in IBD treatment? Inflamm Bowel Dis. 2008;14(S.2):S216-8. DOI: 10.1002/ibd.20728