Долгосрочный мониторинг фиброза и стеатоза печени у больных хроническим гепатитом С после достижения устойчивого вирусологического ответа на противовирусную терапию

Цель исследования: анализ динамики фиброза и стеатоза печени по данным фиброэластометрии у больных хроническим гепатитом С (ХГС) через ≥ 6 мес. после достижения устойчивого вирусологического ответа (УВО) на противовирусную терапию (ПВТ).

Материалы и методы. Исходно под наблюдением в проспективном обсервационном исследовании было 628 больных ХГС с известной стадией фиброза (F) печени до начала ПВТ, часть которых поэтапно исключались из-за несоответствия критериям включения. В итоговый анализ включены 297 пациентов, имевших данные фиброэластометрии (ТФ) с технологией CAP™ о выраженности фиброза (± стеатоза) печени до начала лечения и через ≥ 6 мес. после достижения УВО (67 % – безинтерфероновые режимы терапии). Медиана наблюдения от момента подтверждения УВО – 3 года [2; 6].

Результаты. На конец исследования средний возраст пациентов – 49 ± 12 лет, из них 53 % мужчин. В отдаленном периоде после достижения УВО в 80 % случаев диагностирован регресс фиброза печени (в том числе и у пациентов с ЦП), а у 3 % пациентов результаты ТФ свидетельствовали о прогрессировании хронического заболевания печени. В то же время регресс стеатоза печени выявлен только у 31 % пациента, ухудшение результатов ТФ – у 23 % (из них у 26 % появление стеатоза (S) печени 1–3-й степени у лиц с отсутствием жировой инфильтрации печени до начала ПВТ). В группе пациентов с наличием стеатоза печени доля мужчин была достоверно выше (р = 0,004). Клинически значимые стадии фиброза F3–F4 достоверно чаще регистрировались у больных со стеатозом печени как до начала лечения (46 % S1–S3 и 22 % S0, р < 0,001), так и через  ≥ 6 мес. после достижения УВО (19 % S1–S3 и 9 % S0, р = 0,023).

Выводы. У больных ХГС с достижением УВО в отдаленном периоде, несмотря на значительный регресс фиброза печени, сохраняется высокая распространенность стеатоза печени. Полученные данные свидетельствуют о целесообразности рутинной диагностики как фиброза, так и стеатоза печени при ведении пациентов с хронической HCV-инфекцией до и после успешно проведенной противовирусной терапии.

1. Van der Meer A.J., Veldt B.J., Feld J.J., Wedemeyer H., Dufour J.F., Lammert F., et al. Association between sustained virological response and all-cause mortality among patients with chronic hepatitis C and advanced hepatic fibrosis. JAMA. 2012;308(24):2584–93. DOI: 10.1001/jama.2012.144878

2. Simmons B., Saleem J., Heath K., Cooke G.S., Hill A. Long-Term Treatment Outcomes of Patients Infected With Hepatitis C Virus: A Systematic Review and Meta-analysis of the Survival Benefit of Achieving a Sustained Virological Response. Clin Infect Dis. 2015;61(5):730–40. DOI: 10.1093/cid/civ396

3. Ferreira V.L, Assis Jarek N.A., Tonin F.S., Borba H.H., Wiens A., Pontarolo R. Safety of interferon-free therapies for chronic hepatitis C: a network meta-analysis. J Clin Pharm Ther. 2016;41(5):478–85. DOI: 10.1111/jcpt.12426

4. European Association for the Study of the Liver. Electronic address eee, European association for the study of the L. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2018. J Hepatol. 2018;69:461–511. DOI: 10.1016/j.jhep.2018.03.026

5. Ghany M.G., Morgan T.R. AASLD-IDSA Hepatitis C Guidance Panel. Hepatitis C Guidance 2019 Update: American Association for the Study of Liver Diseases-Infectious Diseases Society of America Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C Virus Infection 2020 Feb;71(2):686–721. DOI: 10.1002/hep.31060

6. Blonsky J.J., Harrison S.A. Review article: nonalcoholic fatty liver disease and hepatitis C virus — partners in crime. Aliment Pharmacol Ther. 2008;27(10):855–65. DOI: 10.1111/j.1365-2036.2008.03672.x

7. Singh S., Fujii L.L., Murad M.H., Wang Z., Asrani S.K., Ehman R.L., et al. Liver stiffness is associated with risk of decompensation, liver cancer, and death in patients with chronic liver diseases: a systematic review and meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2013;11(12):1573-е89. DOI: 10.1016/j.cgh.2013.07.034

8. Natarajan Y., Kramer J.R., Yu X., Li L., Thrift A.P., El-Serag H.B., et al. Risk of Cirrhosis and Hepatocellular Cancer in Patients With NAFLD and Normal Liver Enzymes. 2020;72(4):1242–52. DOI: 10.1002/hep.31157

9. Castéra L., Hézode C., Roudot-Thoraval F., Lonjon I., Zafrani E.S., Pawlotsky J.M., et al. Effect of antiviral treatment on evolution of liver steatosis in patients with chronic hepatitis C: indirect evidence of a role of hepatitis C virus genotype 3 in steatosis. Gut. 2004;53:420–4. DOI: 10.1136/gut.2002.009936

10. Tanaka A., Uegaki S., Kurihara H., Aida K., Mikami M., Nagashima I., et al. Hepatic steatosis as a possible risk factor for the development of hepatocellular carcinoma after eradication of hepatitis C virus with antiviral therapy in patients with chronic hepatitis C. World J Gastroenterol. 2007;13(39):5180–7. DOI: 10.3748/wjg.v13.i39.5180

11. Ji D., Chen G.F., Niu X.X., Zhang M., Wang C., Shao Q., et al. Non-alcoholic fatty liver disease is a risk factor for occurrence of hepatocellular carcinoma after sustained virologic response in chronic hepatitis C patients: A prospective four-years follow-up study. Metabol Open. 2021;10:100090. DOI: 10.1016/j.metop.2021.100090

12. Regev A., Berho M., Jeffers L.J., Milikowski C., Molina E.G., Pyrsopoulos N.T., et al. Sampling error and intraobserver variation in liver biopsy in patients with chronic HCV infection. Am J Gastroenterol. 2002;97(10):2614–8. DOI: 10.1111/j.1572-0241.2002.06038.x

13. Хронический гепатит С. Клинические рекомендации. Министерство здравоохранения РФ, 2021 г. URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/516_2 (актуально на 05.12.2022).

14. Kumar M., Rastogi A., Singh T., Behari C., Gupta E., Garg H., et al. Controlled attenuation parameter for non-invasive assessment of hepatic steatosis: does etiology affect performance? J Gastroenterol Hepatol. 2013 Jul;28(7):1194–201. DOI: 10.1111/jgh.12134

15. Erman A., Sathya A., Nam A., Bielecki J.M., Feld J.J., Thein H.H., et al. Estimating chronic hepatitis C prognosis using transient elastography-based liver stiffness: A systematic review and meta-analysis. J Viral Hepat. 2018;25(5):502–13. DOI: 10.1111/jvh.12846

16. Wong V.W.S., Vergniol J., Wong G.L.H., Foucher J., Chan H.L.Y., le Bail B., et al. Diagnosis of fibrosis and cirrhosis using liver stiffness measurement in nonalcoholic fatty liver disease. 2010;51:454–62. DOI: 10.1002/hep.23312

17. Karlas T., Petroff D., Garnov N., Böhm S., Tenckhoff H., Wittekind C., et al. Non-invasive assessment of hepatic steatosis in patients with NAFLD using controlled attenuation parameter and 1H-MR spectroscopy. PLoS ONE. 2014;9(3):e91987. DOI: 10.1371/journal.pone.0091987

18. Karlas T., Petroff D., Sasso M., Fan J.G., Mi Y.Q., de Lédinghen V., et al. Individual patient data meta-analysis of controlled attenuation parameter (CAP) technology for assessing steatosis. J. Hepatol. 2017;66(5):1022–30. DOI: 10.1016/j.jhep.2016.12.022

19. Merat S., Sharifi A.H., Poustchi H., Hajiani E., Gharavi A., Karimi J., et al. Erratum to: SD1000: High Sustained Viral Response Rate in 1361 Patients With Hepatitis C Genotypes 1, 2, 3, and 4 Using a Low-cost Fixed-dose Combination Tablet of Generic Sofosbuvir and Daclatasvir: A Multicenter Phase III Clinical Trial. Clin Infect Dis. 2021;73(1):172. DOI: 10.1093/cid/ciaa1768

20. Riazi K., Azhari H., Charette J.H., Underwood F.E., King J.A., Afshar E.E., et al. The prevalence and incidence of NAFLD worldwide: a systematic review and meta-analysis. The Lancet Gastroenterology & 2022;7(9):851–61. DOI: 10.1016/S2468-1253(22)00165-0

21. EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol. 2016;64(6):1388–402. DOI: 10.1016/j.jhep.2015.11.004

22. Pearlman B.L., Traub N. Sustained Virologic Response to Antiviral Therapy for Chronic Hepatitis C Virus Infection: A Cure and So Much More. Clinical Infectious Diseases. 2011;52(7):889–900. DOI: 10.1093/cid/cir076

23. Morisco F., Granata R. Stroffolini T., Guarino M., Donnarumma L., Gaeta L., et al. Sustained virological response: A milestone in the treatment of chronic hepatitis C. World J Gastroenterol. 2013;19(18):2793–8. DOI: 10.3748/wjg.v19.i18.2793

24. Pietsch V., Deterding K., Attia D., Ringe K. I., Heidrich B., Cornberg M., et al. Long-term changes in liver elasticity in hepatitis C virus-infected patients with sustained virologic response after treatment with direct-acting antivirals. United European Gastroenterol J. 2018;6(8):1188–98. DOI: 10.1177/2050640618786067

25. Facciorusso A., Del Prete V., Turco A., Buccino R.V., Nacchiero M.C., Muscatiello N. Long-term liver stiffness assessment in hepatitis C virus patients undergoing antiviral therapy: results from a 5-year cohort study. J Gastroenterol Hepatol. 2018;33(4):942–9. DOI: 10.1111/jgh.14008

26. Singh S., Facciorusso A., Loomba R., Falck-Ytter Y.T. Magnitude and kinetics of decrease in liver stiffness after anti-viral therapy in patients with chronic hepatitis C: A Systematic Review and Meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2018;16(1):27–38.e4. DOI: 10.1016/j.cgh.2017.04.038

27. Cammà C., Di Bona D., Schepis F., Heathcote E.J., Zeuzem S., Pockros P.J., et al. Effect of peginterferon alfa-2a on liver histology in chronic hepatitis C: a meta-analysis of individual patient data. 2004;39(2):333–42. DOI: 10.1002/hep.20073

28. Rockey D.C., Friedman S.L. Fibrosis Regression After Eradication of Hepatitis C Virus: From Bench to Bedside. Gastroenterology. 2021 Apr;160(5):1502–1520.e1. DOI: 10.1053/j.gastro.2020.09.065

29. Mandorfer M., Kozbial K., Schwabl P., Chromy D., Semmler G., Stättermayer A.F., et al. Changes in Hepatic Venous Pressure Gradient Predict Hepatic Decompensation in Patients Who Achieved Sustained Virologic Response to Interferon-Free Therapy. 2020;71:1023–36.

30. Lens S., Baiges A., Alvarado-Tapias E., LLop E., Martinez J., Fortea J.I., et al. Clinical outcome and hemodynamic changes following HCV eradication with oral antiviral therapy in patients with clinically significant portal hypertension. J Hepatol. 2020;73:1415–24. DOI: 10.1016/j.jhep.2020.05.050

31. Persico M., Iolascon A. Steatosis as a co-factor in chronic liver diseases. World J Gastroenterol. 2010;16(10):1171–6. DOI: 10.3748/wjg.v16.i10.1171

32. Tada T., Kumada T., Toyoda H., Sone Y., Takeshima K., Ogawa S., et al. Viral eradication reduces both liver stiffness and steatosis in patients with chronic hepatitis C virus infection who received direct-acting anti-viral therapy. Aliment Pharmacol Ther. 2018;47(7):1012–22. DOI: 10.1111/apt.14554

33. Shimizu K., Soroida Y., Sato M., Hikita H., Kobayashi T., Endo M., et al. Eradication of hepatitis C virus is associated with the attenuation of steatosis as evaluated using a controlled attenuation parameter. Sci Rep. 2018;8(1):7845. DOI: 10.1038/s41598-018-26293-9

34. Kobayashi N., Iijima H., Tada T., Kumada T., Yoshida, M., Aoki T., et al. Changes in liver stiffness and steatosis among patients with hepatitis C virus infection who received direct-acting antiviral therapy and achieved sustained virological response. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2018;30(5):546–51. DOI: 10.1097/MEG.0000000000001106

35. Sadeghi A., Amiri R., Akbarpour E., Mirminachi B., Sharifi A.H., Merat S. Changes in liver steatosis as well as liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C after successful direct-acting antiviral therapy. Int J Clin Pract. 2021;75(6):e14145. DOI: 10.1111/ijcp.14145

36. Soliman H., Ziada D., Hamisa M., Badawi R., Hawash N., Salama M., et al. The Effect of HCV Eradication after Direct-Acting Antiviral Agents on Hepatic Steatosis: A Prospective Observational Study. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets. 2022;22(1):100–7. DOI: 10.2174/1871530321666210125125500

37. Chuaypen N., Siripongsakun S., Hiranrat P., Tanpowpong N., Avihingsanon A., Tangkijvanich P. Improvement of liver fibrosis, but not steatosis, after HCV eradication as assessment by MR-based imaging: Role of metabolic derangement and host genetic variants. PLoS One. 2022;17(6):e0269641. DOI: 10.1371/journal.pone.0269641

38. Trifan A., Stratina E., Rotaru A., Stafie R., Zenovia S., Nastasa R., et al. Changes in Liver Steatosis Using Controlled Attenuation Parameter among Patients with Chronic Hepatitis C Infection Treated with Direct-Acting Antivirals Therapy Who Achieved Sustained Virological Response. Diagnostics (Basel). 2022;12(3):702. DOI: 10.3390/diagnostics12030702