Предраковые изменения слизистой оболочки желудка: от прогениторной клетки и микросателлитной нестабильности к клинической интерпретации риска рака желудка

   Цель: оценка возможности использования статуса белков системы mismatch repair (MMR), микросателлитной нестабильности при предраковых изменениях слизистой оболочки желудка в дифференциальной диагностике дисплазии, определении риска развития рака желудка.

   Материал и методы. В исследование включены биоптаты слизистой оболочки желудка 75 пациентов, у 25 из которых диагностирована дисплазия слизистой оболочки желудка высокой степени, у 25 — дисплазия низкой степени, у 25 — неопределенная дисплазия. Гастробиоптаты исследовали гистологическим, иммуногистохимическим методами с использованием мышиных моноклональных антител (Diagnostic BioSystems, США) к белкам системы MMR: MLH-1 (клон G168-15, разведение 1:50), MSH2 (клон DBM15.82, разведение 1:100), MSH6 (клон 44, разведение 1:50), PMS2 (клон А16-4, готовые к применению). MSI исследовали методом мультиплексной ПЦР с получением ДНК-фрагментов микросателлитов (NR-21, NR-24, NR-27, BAT-25, BAT-26) из парафиновых срезов и их анализа методом капиллярного электрофореза. Полученные данные обработаны с применением пакета Statistica 10.0 (StatSoft, США), представлены с использованием методов описательной, аналитической статистики. Для визуализации библиометрического анализа использовали VOSviewer (1.6.20).

   Результаты. При иммуногистохимической оценке экспрессии белков системы mismatch repair в биоптатах слизистой оболочки желудка MMR-дефицитные случаи обнаружены при дисплазии низкой (2,8 %) и высокой (2,8 %) степени. Во всех случаях неопределенной дисплазии сохранялся профицит системы MMR. При оценке методом ПЦР обнаружено три MSI-позитивных случая (6,5 %), из которых два соответствовали дисплазии низкой степени, один — высокой степени. Все выявленные случаи также расценены иммуногистохимически как MSI-позитивные.

   Выводы. Определение статуса микросателлитной нестабильности может быть использовано как вспомогательное исследование в рамках панели биомаркеров, направленной на поддержку принятия решения врачом-патологоанатомом в альтернативе «неопределенная дисплазия эпителия» или «определенно дисплазия — облигатный предрак».

1. Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О., ред. Злокачественные новообразования в России в 2021 году (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2022.

2. Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О., ред. Состояние онкологической помощи населению России в 2021 году. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2022.

3. Cenitagoya G.F., Bergh C.K., Klinger-Roitman J. A prospective study of gastric cancer. 'Real' 5-year survival rates and mortality rates in a country with high incidence. Dig Surg. 1998;15(4):317–22. DOI: 10.1159/000018645

4. Luchini C., Bibeau F., Ligtenberg M.J.L., Singh N., Nottegar A., Bosse T., et al. ESMO recommendations on microsatellite instability testing for immunotherapy in cancer, and its relationship with PD-1/PD-L1 expression and tumour mutational burden : A systematic review-based approach. Ann Oncol. 2019;30(8):1232–43. DOI: 10.1093/annonc/mdz116

5. Fujiwara T., Stolker J.M., Watanabe T., Rashid A., Longo P., Eshleman J.R., et al. Accumulated clonal genetic alterations in familial and sporadic colorectal carcinomas with widespread instability in microsatellite sequences. Am J Pathol. 1998;153(4):1063–78. DOI: 10.1016/S0002-9440(10)65651-9

6. Olave M.C., Graham R.P. Mismatch repair deficiency: The what, how and why it is important. Genes Chromosomes Cancer. 2022;61(6):314–21. DOI: 10.1002/gcc.23015

7. Blosse A., Lehours P., Wilson K.T., Gobert A.P. Helicobacter: Inflammation, immunology, and vaccines. Helicobacter. 2018;23 Suppl 1(Suppl 1):e12517. DOI: 10.1111/hel.12517

8. Najjar S.R., Sahba N., Vahedi M., Reza M.S., Reza Z.M. Association of intron and exon polymorphisms of p53 gene in Iranian patients with gastritis. Gastroenterol Hepatol Bed Bench. 2013;6(Suppl 1):S45–51.

9. Xinarianos G., Liloglou T., Prime W., Sourvinos G., Karachristos A., Gosney J.R., et al. p53 status correlates with the differential expression of the DNA mismatch repair protein MSH2 in non-small cell lung carcinoma. Int J Cancer. 2002;101(3):248–52. DOI: 10.1002/ijc.10598

10. Chitwood D.G., Wang Q., Elliott K., Bullock A., Jordana D., Li Z., et al. Characterization of metabolic responses, genetic variations, and microsatellite instability in ammonia-stressed CHO cells grown in fed-batch cultures. BMC Biotechnol. 2021;21(1):4. DOI: 10.1186/s12896-020-00667-2

11. Кононов А.В., Мозговой С.И., Шиманская А.Г. Прижизненная патолого-анатомическая диагностика болезней органов пищеварительной системы (класс XI МКБ-10): Клинические рекомендации RPS3.11(2018). М.: ООО «Практическая медицина», 2019.

12. Malfertheiner P., Megraud F., Rokkas T., Gisbert J.P., Liou J.M., Schulz C., Gasbarrini A., et al.; European Helicobacter and Microbiota Study group. Management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht VI/Florence consensus report. Gut. Published online August 8, 2022. DOI: 10.1136/gutjnl-2022-327745

13. Мозговой С.И. Алгоритм определения типа кишечной метаплазии слизистой оболочки желудка с помощью комбинированных гистохимических методов. Архив патологии. 2009;71(4):46–7.

14. Correa P. Chronic gastritis: A clinico-pathological classification. Am J Gastroenterol. 1988;83(5):504–9.

15. Correa P., Piazuelo M.B. The gastric precancerous cascade. J Dig Dis. 2012;13(1):2–9. DOI: 10.1111/j.1751-2980.2011.00550.x

16. Akbari M., Tabrizi R., Kardeh S., Lankarani K.B. Gastric cancer in patients with gastric atrophy and intestinal metaplasia : A systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2019;14(7):e0219865. DOI: 10.1371/journal.pone.0219865

17. Jaroenlapnopparat A., Bhatia K., Coban S. Inflammation and gastric cancer. Diseases. 2022;10(3):35. DOI: 10.3390/diseases10030035

18. Rugge M., Savarino E., Sbaraglia M., Bricca L., Malfertheiner P. Gastritis: The clinico-pathological spectrum. Dig Liver Dis. 2021;53(10):1237–46. DOI: 10.1016/j.dld.2021.03.007

19. Rugge M., Sugano K., Scarpignato C., Sacchi D., Oblitas W.J., Naccarato A.G. Gastric cancer prevention targeted on risk assessment: Gastritis OLGA staging. Helicobacter. 2019;24(2):e12571. DOI: 10.1111/hel.12571

20. Rugge M., Genta R.M., Graham D.Y., Di Mario F., Vaz Coelho L.G., Kim N. Real culprit or innocent bystander as a precancerous condition for gastric cancer. Chronicles of a cancer foretold: 35 years of gastric cancer risk assessment. Gut. 2016;65(5):721–5. DOI: 10.1136/gutjnl-2015-310846

21. Sugano K., Moss S.F., Kuipers E.J. Gastric intestinal metaplasia: Real culprit or innocent bystander as a precancerous condition for gastric cancer? Gastroenterology. 2023:165(6):1352–66e1. DOI: 10.1053/j.gastro.2023.08.028

22. Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive molecular characterization of gastric adenocarcinoma. Nature. 2014;513(7517):202–9. DOI: 10.1038/nature13480

23. Cristescu R., Lee J., Nebozhyn M., Kim K.M., Ting J.C., Wong S.S., et al. Molecular analysis of gastric cancer identifies subtypes associated with distinct clinical outcomes. Nat Med. 2015;21(5):449–56. DOI: 10.1038/nm.3850

24. The WHO Classification of Tumours Editorial Board, eds. Digestive system tumours. WHO Classification of Tumours. 5th ed. IARC, 2019.

25. Данилова Н.В., Чайка А.В., Хомяков В.М., Олейникова Н.А., Андреева Ю.Ю., Мальков П.Г. Микросателлитная нестабильность в раке желудка — предиктор благоприятного прогноза. Архив патологии. 2022;84(6):5–15. DOI: 10.17116/patol2022840615

26. Setia N., Agoston A.T., Han H.S., Mullen J.T., Duda D.G., Clark J.W., et al. A protein and mRNA expression-based classification of gastric cancer. Mod Pathol. 2016;29(7):772–84. DOI: 10.1038/modpathol.2016.55

27. Graham D.Y. Helicobacter pylori update: Gastric cancer, reliable therapy, and possible benefits. Gastroenterology. 2015;148(4):719–31.e3. DOI: 10.1053/j.gastro.2015.01.040

28. Persson C., Canedo P., Machado J.C., El-Omar E.M., Forman D. Polymorphisms in inflammatory response genes and their association with gastric cancer : A HuGE systematic review and meta-analyses. Am J Epidemiol. 2011;173(3):259–70. DOI: 10.1093/aje/kwq370

29. Dincă A.L., Meliț L.E., Mărginean C.O. Old and new aspects of H. pylori-associated inflammation and gastric cancer. Children (Basel). 2022;9(7):1083. DOI: 10.3390/children9071083

30. Sharafutdinov I., Tegtmeyer N., Linz B., Rohde M., Vieth M., Tay A.C., et al. A single-nucleotide polymorphism in Helicobacter pylori promotes gastric cancer development. Cell Host Microbe. 2023;31(8):1345–58.e6. DOI: 10.1016/j.chom.2023.06.016

31. Kim Y.I., Kook M.C., Cho S.J., Lee J.Y., Kim C.G., Joo J., et al. Effect of biopsy site on detection of gastric cancer high-risk groups by OLGA and OLGIM stages. Helicobacter. 2017;22(6). DOI: 10.1111/hel.12442

32. Sugano K., Tack J., Kuipers E.J., Graham D.Y., El-Omar E.M., Miura S., et al. Kyoto global consensus report on Helicobacter pylori gastritis. Gut. 2015;64(9):1353–67. DOI: 10.1136/gutjnl-2015-309252

33. Li B., Liu H.Y., Guo S.H., Sun P., Gong F.M., Jia B.Q. Microsatellite instability of gastric cancer and precancerous lesions. Int J Clin Exp Med. 2015;8(11):21138–44.

34. Watari J., Moriichi K., Tanabe H., Kashima S., Nomura Y., Fujiya M., et al. Biomarkers predicting development of metachronous gastric cancer after endoscopic resection: An analysis of molecular pathology of Helicobacter pylori eradication. Int J Cancer. 2012;130(10):2349–58. DOI: 10.1002/ijc.26275

35. Hu G., Qin L., Zhang X., Ye G., Huang T. Epigenetic silencing of the MLH1 promoter in relation to the development of gastric cancer and its use as a biomarker for patients with microsatellite instability: A systematic analysis. Cell Physiol Biochem. 2018;45(1):148–62. DOI: 10.1159/000486354

36. Leung W.K., Kim J.J., Kim J.G., Graham D.Y., Sepulveda A.R. Microsatellite instability in gastric intestinal metaplasia in patients with and without gastric cancer. Am J Pathol. 2000;156(2):537–43. DOI: 10.1016/S0002-9440(10)64758-X