Роль дуоденогастроэзофагеального рефлюкса в прогрессировании гастроэзофагеальной рефлюксной болезни: от эзофагита до аденокарциномы

Цель: представить данные о роли желчных кислот в прогрессировании пищевода Баррета (ПБ) и развитии дисплазии и аденокарциномы пищевода (АКП) и дать обоснование применению урсодезоксихолевой кислоты дополнительно к базовой терапии у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ).

Основные положения. Распространенность ГЭРБ в мире составляет 13,98 %. При отсутствии необходимого лечения или несоблюдении рекомендованных схем и длительности приема препаратов развиваются такие осложнения ГЭРБ, как стриктура, кровотечение, ПБ, который, в свою очередь, является фактором риска развития АКП. Базовой терапией ГЭРБ являются ингибиторы протонной помпы (ИПП), однако до 40 % пациентов не отвечают полностью на монотерапию ИПП, что свидетельствует о необходимости учитывать среди факторов патогенеза ГЭРБ персистенцию слабокислых и слабощелочных рефлюксов, наличие которых возможно диагностировать при проведении суточной рН-импедансометрии. Доказано, что рефлюктат имеет преимущественно кислый характер у 50 % больных ГЭРБ, кислый с желчным компонентом — у 39,7 %, и 10,3 % пациентов имеют желчный рефлюкс. Слабощелочной характер рефлюктата, обусловленный наличием дуоденального содержимого, достоверно увеличивает частоту развития кишечной метаплазии с дисплазией и АКП по сравнению с кислыми значениями рН. Следовательно, купирование дуоденального рефлюкса может быть важным этапом профилактики развития АКП. Среди компонентов дуоденального содержимого, оказывающего повреждающее действие на слизистую оболочку пищевода, наиболее изучена роль желчных кислот. Присутствие гидрофобных желчных кислот, а именно дезоксихолевой кислоты (ДХК), связано с окислительным повреждением ДНК в очагах цилиндроклеточной метаплазии кишечного типа. Урсодезоксихолевая кислота (УДХК), гидрофильная желчная кислота, является природным конкурентным ингибитором ДХК и предотвращает повреждение ДНК и активацию ядерного фактора-κB (NF-κB), вызванные токсичными желчными кислотами в эпителиальных клетках пищевода при ПБ. Цитопротективный эффект УДХК, направленный на предотвращение повреждения ДНК и повышение репаративной возможности клеток в метаплазированном эпителии ПБ, позволяет рассматривать этот препарат в качестве средства химиопрофилактики у пациентов с диагнозом ГЭРБ.

Заключение. Добавление к базовой терапии препаратов УДХК патогенетически обосновано у пациентов с ГЭРБ в случае наличия дуоденогастроэзофагеального рефлюкса. Назначение комплексной терапии снизит частоту развития эрозивного эзофагита, прогрессирования ПБ с развитием дисплазии и аденокарциномы, обусловленных воздействием желчных кислот.

1. Nirwan J.S., Hasan S.S., Babar Z.U, Conway B.R., Ghori M.U. Global prevalence and risk factors of gastro-oesophageal reflux disease (GORD): Systematic review with meta-analysis. Sci Rep. 2020;10(1):5814. DOI: 10.1038/s41598-020-62795-1

2. Лазебник Л.Б., Машарова А.А., Бордин Д.С., Васильев Ю.В., Ткаченко Е.И., Абдулхаков Р.А. и др. Многоцентровое исследование «Эпидемиология ГЭРБ в России» (МЭГРЕ): первые итоги. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2009;6:4–12.

3. Бордин Д.С., Абдулхаков Р.А., Осипенко М.Ф., Соловьева А.В., Абдулхаков С.Р., Кириленко Н.П. и др. Многоцентровое исследование распространенности симптомов гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у пациентов поликлиник в России. Терапевтический архив. 2022;94(1):48–56. DOI: 10.26442/00403660.2022.01.201322

4. Ивашкин В.Т., Маев И.В., Трухманов А.С., Лапина Т.Л., Сторонова О.А., Зайратьянц О.В. и др. Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2020;30(4):70– 97. DOI: 10.22416/1382-4376-2020-30-4-70-97

5. Eusebi L.H., Cirota G.G., Zagari R.M., Ford A.C. Global prevalence of Barrett’s oesophagus and oesophageal cancer in individuals with gastro-oesophageal reflux: A systematic review and meta-analysis. Gut. 2021;70(3):456–63. DOI: 10.1136/gutjnl-2020-321365

6. Shaheen N.J., Falk G.W., Iyer P.G., Gerson L.B.; American College of Gastroenterology. ACG clinical guideline: Diagnosis and management of Barrett’s esophagus. Am J Gastroenterol. 2016;111(1):30–50. DOI: 10.1038/ajg.2015.322

7. Здравоохранение в России. 2021: Статистический сборник/ Росстат. М., 2021. URL: https://rosstat.gov.ru/storage/mediabank/Zdravoohran-2021.pdf

8. Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. Злокачественные новообразования в России в 2020 году (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2021.

9. Katz P.O., Dunbar K.B., Schnoll-Sussman F.H., Greer K.B., Yadlapati R., Spechler S.J. ACG clinical guideline for the diagnosis and management of gastroesophageal reflux disease. Am J Gastroenterol. 2022;117(1):27–56. DOI: 10.14309/ajg.0000000000001538

10. Ustaoglu A., Nguyen A., Spechler S., Sifrim D., Souza R., Woodland P. Mucosal pathogenesis in gastro-esophageal reflux disease. Neurogastroenterol Motil. 2020;32(12):e14022. DOI: 10.1111/nmo.14022

11. Vakil N., van Zanten S.V., Kahrilas P., Dent J., Jones R.; Global Consensus Group. The Montreal definition and classification of gastroesophageal reflux disease: A global evidence-based consensus. Am J Gastroenterol. 2006;101(8):1900–20. DOI: 10.1111/j.1572-0241.2006.00630.x

12. Numans M.E., Lau J., de Wit N.J., Bonis P.A. Shortterm treatment with proton-pump inhibitors as a test for gastroesophageal reflux disease: A meta-analysis of diagnostic test characteristics. Ann Intern Med. 2004;140(7):518–27. DOI: 10.7326/0003-4819-140-7-200404060-00011

13. Ang D., Sifrim D., Tack J. Mechanisms of heartburn. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol. 2008;5(7):383–92. DOI: 10.1038/ncpgasthep1160

14. Koek G.H., Vos R., Sifrim D., Cuomo R., Janssens J., Tack J. Mechanisms underlying duodenogastric reflux in man. Neurogastroenterol Motil. 2005;17(2):191–9. DOI: 10.1111/j.1365-2982.2004.00633.x

15. Шептулин А.А., Сторонова О.А., Павлов П.В. Тертычный А.С., Проценко Д.Д., Феоктистова К.В. Билиарный рефлюкс-гастрит: особенности патогенеза, диагностики и лечения. Клиническая медицина. 2023;101(7–8):404–9. DOI: 10.30629/0023-2149-2023-101-7-8-404-409

16. Gotley D.C., Morgan A.P., Cooper M.J. Bile acid concentrations in the refluxate of patients with reflux oesophagitis. Br J Surg. 2005;75(6):587–90. DOI: 10.1002/bjs.1800750632

17. Nasrallah S.M., Johnston G.S., Gadacz T.R., Kim KM. The significance of gastric bile reflux seen at endoscopy. J Clin Gastroenterol. 1987;9(5):514–7. DOI: 10.1097/00004836-198710000-00004

18. Drane W.E., Karvelis K., Johnson D.A., Silverman E.D. Scintigraphic evaluation of duodenogastric reflux. Problems, pitfalls, and technical review. Clin Nucl Med. 1987;12(5):377–84. DOI: 10.1097/00003072-198705000-00011

19. Vaezi M.F., Lacamera R.G., Richter J.E. Validation studies of Bilitec 2000: An ambulatory duodenogastric reflux monitoring system. Am J Physiol Liver Physiol. 1994;267(6 Pt 1):G1050–7. DOI: 10.1152/ajpgi.1994.267.6.G1050

20. Koek G.H., Tack J., Sifrim D., Lerut T., Janssens J. The role of acid and duodenal gastroesophageal reflux in symptomatic GERD. Am J Gastroenterol. 2001;96(7):2033–40. DOI: 10.1111/j.1572-0241.2001.03863.x

21. Vaezi M.F., Richter J.E. Synergism of acid and duodenogastroesophageal reflux in complicated Barrett’s esophagus. Surgery. 1995;117(6):699–704. DOI: 10.1016/S00396060(95)80015-8

22. Pauwels A., Blondeau K., Mertens V., Farre R., Verbeke K., Dupont L.J., et al. Gastric emptying and different types of reflux in adult patients with cystic fibrosis. Aliment Pharmacol Ther. 2011;34(7):799–807. DOI: 10.1111/j.1365-2036.2011.04786.x

23. Vaezi M.F., Richter J.E. Duodenogastro-oesophageal reflux. Baillieres Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2000;14(5):719–29. DOI: 10.1053/bega.2000.0120

24. Буеверов А.О., Лапина Т.Л. Дуоденогастроэзофагеальный рефлюкс как причина рефлюкс-эзофагита. Фарматека. 2006;116(1):1–5.

25. Basnayake C., Geeraerts A., Pauwels A., Koek G., Vaezi M., Vanuytsel T., et al. Systematic review: Duodenogastroesophageal (biliary) reflux prevalence, symptoms, oesophageal lesions and treatment. Aliment Pharmacol Ther. 2021;54(6):755–78. DOI: 10.1111/apt.16533

26. Peng S., Huo X., Rezaei D., Zhang Q., Zhang X., Yu C., et al. In Barrett’s esophagus patients and Barrett’s cell lines, ursodeoxycholic acid increases antioxidant expression and prevents DNA damage by bile acids. Am J Physiol Liver Physiol. 2014;307(2):G129–39. DOI: 10.1152/ajpgi.00085.2014

27. Souza R.F. From reflux esophagitis to esophageal adenocarcinoma. Dig Dis. 2016;34(5):483–90. DOI: 10.1159/000445225

28. Маевская М.В., Надинская М.Ю., Луньков В.Д., Пирогова И.Ю., Чесноков Е.В., Кодзоева Х.Б., и др. Влияние урсодезоксихолевой кислоты на воспаление, стеатоз и фиброз печени и факторы атерогенеза у больных неалкогольной жировой болезнью печени: результаты исследования УСПЕХ. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2019;29(6):22–9. DOI: 10.22416/1382-4376-2019-29-6-22-29

29. Huo X., Dunbar K.B., Zhang X., Zhang Q., Spechler S.J., Souza R.F. In Barrett’s epithelial cells, weakly acidic bile salt solutions cause oxidative DNA damage with response and repair mediated by p38. Am J Physiol Liver Physiol. 2020;318(3):G464–78. DOI: 10.1152/ajpgi.00329.2019

30. Cheng P., Li J.S., Gong J., Zhang L.F., Chen R.Z. Effects of refluxate pH values on duodenogastroesophageal reflux-induced esophageal adenocarcinoma. World J Gastroenterol. 2011;17(25):3060–5. DOI: 10.3748/wjg.v17.i25.3060

31. Ojima E., Fujimura T., Oyama K., Tsukada T., Kinoshita J., Miyashita T., et al. Chemoprevention of esophageal adenocarcinoma in a rat model by ursodeoxycholic acid. Clin Exp Med. 2015;15(3):343–50. DOI: 10.1007/s10238-014-0301-x

32. Banerjee B., Shaheen N.J., Martinez J.A., Hsu C.-H., Trowers E., Gibson B.A., et al. Clinical study of ursodeoxycholic acid in Barrett’s esophagus patients. Cancer Prev Res (Phila). 2016;9(7):528–33. DOI: 10.1158/19406207.CAPR-15-0276

33. Цуканов В.В., Онучина Е.В., Каспаров Э.В., Васютин А.В., Тонких Ю.Л. Опыт длительной терапии пациентов с пищеводом Барретта. Фарматека. 2015;265(2):62–5.

34. Трухманов А.С., Кайбышева В.О. рH-импедансометрия пищевода. Пособие для врачей. Под ред. Ивашкина В.Т. М.: ИД «Медпрактика-М», 2013.

35. Sifrim D., Fornari F. Esophageal impedance-pH monitoring. Dig Liver Dis. 2008;40(3):161–6. DOI: 10.1016/j.dld.2007.10.023

36. Трухманов А.С., Кайбышева В.О., Сторонова О.А., Ивашкин В.Т. Внутрипищеводная рH-импедансометрия в диагностике гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2014;1:16–25.

37. Gyawali C.P., Yadlapati R., Fass R., Katzka D., Pandolfino J., Savarino E., et al. Updates to the modern diagnosis of GERD: Lyon consensus 2.0. Gut. 2024;73(2):361– 71. DOI: 10.1136/gutjnl-2023-330616

38. Roman S., Gyawali C.P., Savarino E., Yadlapati R., Zerbib F., Wu J., et al.; GERD consensus group. Ambulatory reflux monitoring for diagnosis of gastro-esophageal reflux disease: Update of the Porto consensus and recommendations from an international consensus group. Neurogastroenterol Motil. 2017;29(10):1–15. DOI: 10.1111/nmo.13067

39. Кайбышева В.О., Трухманов А.С., Сторонова О.А., Коньков М.Ю., Пономарев А.Б., Напалкова Н.Н. и др. Морфофункциональные изменения в пищеводе при ГЭРБ в зависимости от характера рефлюктата. Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2014;5:28–36.

40. Iwakiri K., Fujiwara Y., Manabe N., Ihara E., Kuribayashi S., Akiyama J., et al. Evidence-based clinical practice guidelines for gastroesophageal reflux disease 2021. J Gastroenterol. 2022;57(4):267–85. DOI: 10.1007/s00535-022-01861-z

41. Zerbib F., Bredenoord A.J., Fass R., Kahrilas P.J., Roman S., Savarino E., et al. ESNM/ANMS consensus paper: Diagnosis and management of refractory gastro-esophageal reflux disease. Neurogastroenterol Motil. 2021;33(4):e14075. DOI: 10.1111/nmo.14075

42. Трухманов А.С. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: клинические варианты, прогноз, лечение: Автореф. дис. … д-ра мед. наук. М., 2008.