Сочетание синдрома Жильбера с заболеваниями желудочно-кишечного тракта

Цель обзора. Выявление связи между синдромом Жильбера (СЖ) и другими заболеваниями желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).
Основные положения. Синдром Жильбера — наследственная, неконъюгационная желтуха, связанная со снижением активности уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы 1А1 (УГТ 1А1) в печени. Распространенность в странах Европы достигает 9%. Основной причиной недостаточности фермента является мутация в кодирующем его гене — A (TA) 7TAA, однако за развитие синдрома и выраженность симптомов отвечают и другие факторы (мужской пол, дополнительные мутации гена и др.). Провоцирующими факторами развития эпизодов желтухи могут быть голодание, инфекционные заболевания, переутомление, влияние принимаемых лекарственных препаратов и ксенобиотиков. Пациенты предъявляют различные жалобы на нарушения со стороны органов ЖКТ — тошноту, снижение аппетита, изжогу, боли в эпигастрии, расстройства стула. Синдром Жильбера нередко сочетается с заболеваниями верхних отделов ЖКТ (гастродуоденит, эзофагит, сфинктерные нарушения). Последние исследования показали, что данный наследственный синдром является фактором риска развития заболеваний желчного пузыря, в том числе билиарного сладжа, желчнокаменной болезни. Нарушения со стороны нижних отделов ЖКТ чаще имеют функциональный характер. В литературе появились публикации о более редкой встречаемости среди пациентов с СЖ колоректального рака и болезни Крона. Изучается протективная роль непрямого билирубина в отношении различных заболеваний — сердечно-сосудистых, аутоиммунных, онкологических.
Заключение. Причины развития симптомов со стороны органов ЖКТ у пациентов с синдромом Жильбера недостаточно изучены. Можно предположить, что имеет место сочетание с другой патологией ЖКТ. Наиболее часто при СЖ выявляются заболевания пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки и желчевыводящих путей. По нашему мнению и исходя из данных литературы, это обусловлено эмбриогенетическим сродством и функциональной связью между печенью, билиарным трактом и верхними отделами ЖКТ, нарушением состава и реологических свойств желчи, характерных для СЖ, а также снижением детоксикационной функции печени. От врачей различных специальностей требуется настороженность в отношении заболеваний органов ЖКТ при СЖ.

1. Gilbert A, Lereboullet P. La cholemie simple familiale. Semaine Medicale 1906; 21:241-5.

2. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей / Пер. с англ. М: ГЭОТАР-Медиа, 1999.

3. Bosma PJ, Chowdhury JR, Bakker C, et al. The genetic basis of the reduced expression of bilirubin UDPglucuronosyltransferase1 in Gilbert’s syndrome. N Engl J Med 1995; 333:1171-5.

4. Shorbagi AI, Hascelik G, Haznedaroglu IC. Evidence for higher red blood cell mass in persons with unconjugated hyperbilirubinemia and Gilbert’s syndrome. Am J Med Sci 2008; 335:115-9.

5. Biondi ML, Turri O, Dilillo D, et al. Contribution of the TATA-Box genotype (Gilbert’s syndrome) to serum bilirubin concentrations in the Italian population. Clin Chem 1999; 45 (6):897-8.

6. Horsfall LJ, Zeitlyn D, Tarekegn A, et al. Prevalence of clinically relevant UGT1A alleles and haplotypes in African populations. Ann Human Genetics 2010; 75:23646.

7. Balram C, Sabapathy K, Fei G, Khoo KS, Lee EJ. Genetic polymorphisms of UDP-glucuronosyltransferase in Asians: UGT1A1*28 is a common allele in Indians. Pharmacogenetics 2002; 12:81-3.

8. Ando Y, Chida M, Nakayama K, Saka H, Kamataki T. The UGT1A1*28 allele is relatively rare in a Japanese population. Pharmacogenetics 1998; 8:357-60.

9. Strassburg CP, Kalthoff S, Ehmer U. Variability and function of family 1 uridine-5’-diphosphate glucuronosyltransferases (UGT1A). Crit Rev Clin Lab Sci 2008; 45 (6):485-530.

10. Подымова С.Д. Болезни печени: Руководство для врачей. М.: Медицина, 1998.

11. Muraca M, Fevery J. Influence of sex and sex steroids on bilirubin-uridinediphosphate glucuronosyltransferase activity of rat liver. Gastroenterology 1984; 87:308.

12. Ritter JK, Crawford JM, Owens IS. Cloning of two human liver bilirubin UDP-glucuronosyltransferase cDNAs with expression in COS-1 cells. J Biol Chem 1991; 266:1043-7.

13. Bosma PJ, Seppen J, Goldhoorn B, et al. Bilirubin UDP-glucuronosyltransferase 1 is the only relevant bilirubin glucuronidating isoform in man. J Biol Chem 1994; 269:17960-4.

14. Zhang D, Chando NJ, Everett DW, et al. In vitro ingibition of UDPglucuronosyltransferases by atazanavir and other HIV protease ingibitors and the relationship of the property to in vivo bilirubin glucuronidation. Drug Metab Dispos 2005; 33 (11):1729-39.

15. Герок В., Блюм Х.Е. Заболевания печени и желчевыделительной системы / Пер. с нем. М.: МЕДпрессинформ, 2009.

16. Strassburg CP, Nguyen N, Mannss MP, Tukey RH. UDP-glucuronosyltransferase activity in human liver and colon. Gastroenterology 1999; 116:149-60.

17. Strassburg CP. Gilbert-Meulengracht’s syndrome and pharmacogenetics: is jaundice just the tip of the iceberg? Drug Metabolism Reviews 2010; 42 (1):168-81.

18. Шулятьев И.С. Синдром Жильбера: клиника, диагностика, функциональное состояние печени (клиникогенетическое исследование): Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 2005.

19. Powell LW, Hemingway E, Billing BH, et al. Idiopathic unconjugated hyperbilirubinemia (Gilbert’s syndrome): a study of 42 families. N Engl J Med 1967; 277:1108.

20. Felsher BF, Rickard D, Redeker AG. The reciprocal relation between caloric intake and the degree of hyperbilirubinemia in Gilbert’s syndrome. N Engl J Med 1970; 283:170-2.

21. Захарова И.Н., Пыков М.И., Калоева З.В. и др. Апостериорная ценность клинических и лабораторных проявлений синдрома Жильбера у детей. Педиатр фармакол 2011; 8 (4):101-5.

22. Sieg A, Stiehl A, Raedsch R, Ullrich D, et al. Gilbert’s syndrome: diagnosis by typical serum bilirubin pattern. Clinica Chimica Acta 1986; 154:41-7.

23. Коновалова М.А. Состояние желчевыделительной системы у больных с синдромом Жильбера: Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 1999.

24. Ильченко Л.Ю., Дроздов В.Н. Шулятьев И.С. Синдром Жильбера: клинико-генетическое исследование. Тер арх 2006; 2:48-52.

25. Брагин А.И. Состояние верхних отделов пищеварительного тракта и гепатобилиарной системы у детей с доброкачественной гипербилирубинемией (синдром Жильбера): Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 1993.

26. Иванова И.И., Гнусаев С.Ф., Апенченко Ю.С. Клинико-патогенетические характеристики гастроэзофагеальных рефлюксов у детей. Рос вестн перинатологии и педиатрии: (Вопросы охраны материнства и детства): науч-практ рецензируемый журн 2006; 51 (3):25-9.

27. Соловьева Г.А., Яковенко В.А., Курик Е.Г. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь и пищевод Баррета в клинической практике. Сучасна Гастроентерологiя 2009; 2 (46):88-95.

28. Liu Hua, Dongping Shi, Bishop PR, Gosche J, May WL, Nowicki MJ. The role of UGT1A1*28 mutation in jaundiced infants with hypertrophic pyloric stenosis. Рediatr Res 2005; 58:881-4.

29. Кондрикова Е.В., Ботвиньев О.К., Разумовская И.Н., Цилинская О.В. Врожденный гипертрофический пило ростеноз и затянувшаяся гипербилирубинемия: Мате риалы XIV Конгресса детских гастроэнтерологов России

30. «Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей». М., 2007:128-9.

31. Подымова С.Д. Пигментные гепатозы: Руководство по гастроэнтерологии / Под ред. Ф.И. Комарова, А.Л. Гребенева. М., 1995. Т. 2. С. 126-32.

32. Duseja A, Das A, Das R, Dhiman RK, Chawla Y, Bhansali A. Unconjugated hyperbilirubinemia in nonalcoholic steatohepatitis is it Gilbert’s syndrome? Trop Gastroenterol 2005; 26(3):123-5.

33. Ботвиньева В.В., Намазова-Баранова Л.С., Гайворонская А.Г., Филянская Е.Г., Джгаркава И.З. Клиническое течение, отдаленные последствия и исходы гепатита А у детей. Педиатр фармакол 2009; 6(3):7-12.

34. Demirbas T, Piskin T, Dayangac M, Yaprak O, Akyildiz M, Tokat Y, Yuzer Y. Right-lobe liver transplant from donors with Gilbert syndrome. Exp Clin Transplant 2012; 10(1):39-42.

35. Kathemann S, Lainka E, Baba HA, Hoyer PF, Gerner P. Gilbert’s syndrome a frequent cause of unconjugated hyperbilirubinemia in children after orthotopic liver transplantation. Pediatr Transplant 2012; 16(2):201-4.

36. Cobelli C, Ruggeri A, Toffolo G, et al. BSP vs bilirubin kinetics in Gilbert’s syndrome. In: Okolicsanyl L. ed. Familial hyperbilirubinemia 1981:121.

37. Esteban A, Pérez-Mateo M. Heterogeneity of paracetamol metabolism in Gilbert’s syndrome. Eur J Drug Metab Pharmacokinet 1999; 24 (1):9-13.

38. Strassburg CP. Pharmacogenetics of Gilbert’s syndrome. Pharmacogenomics 2008; 9 (6):703-15.

39. Buch S, Schafmayer C, Völzke H, et al. Loci from a genome-wide analysis of bilirubin levels are associated with gallstone risk and composition. Gastroenterology 2010; 139 (6):1942-51.

40. Tsezou A, Tzetis M, Giannatou E, et al. Gilbert syndrome as a predisposing factor for cholelithiasis risk in the Greek adult population. Genet Test Mol Biomarkers 2009; 13(1):143-6.

41. Kitsiou-Tzeli S, Kanavakis E, Tzetis M, et al. Gilbert’s syndrome as a predisposing factor for idiopathic cholelithiasis in children. Haematologica 2003; 88:1193-4.

42. Radlović N, Ristić D, Brdar R. Association of hereditary elliptocytosis and Gilbert’s syndrome as the cause of biliary calculosis: case report. Srpski arhiv za celokupno lekarstvo 2011; 139(5-6):386-9.

43. Wasmuth HE, Keppeler H, Herrmann U, et al. Coinheritance of Gilbert syndrome-associated UGT1A1 mutation increases gallstone risk in cystic fibrosis. Hepatology 2006; 43(4):738-41.

44. Attilakos A, Prassouli A, Hadjigeorgiou G, et al. Acute acalculous cholecystitis in children with Epstein-Barr virus infection: a role for Gilbert’s syndrome? Int J Infect Dis 2009; 13 (4):161-4.

45. Dutt MK, Murphy GM, Thompson RP, et al. Unconjugated bilirubin in human bile: the nucleating factor in cholesterol cholelithiasis? J Clin Pathol 2003; 56:596-8.

46. Lee P, Jones G, Seibel MJ. Dual polymorphisms in UDPglucuronosyltransferases 1A1 and 1A6: a novel mechanism for hyperserotoninaemia in Gilbert’s syndrome mimicking carcinoid syndrome? Eur J Gastroenterol Hepatol 2007; 19(4):337-40.

47. Шатихин А.И., Куликовский В.В. Психофизиологические нарушения у больных с синдромом неконъюгированной гипербилирубинемии. Рос журн гастроэнтерол гепатол колопроктол 1997; 7(5):303-4.

48. Zucker SD, Hоrn PS, Sherman KE. Serum bilirubin levels in the U.S. population: Effect and inverse correlation with colorectal gender cancer. Hepatology 2004; 40(4):827-35.

49. De Vries HS, Te Morsche RH, Jenniskens K, Peters WH, de Jong DJ. A functional polymorphism in UGT1A1 related to hyperbilirubinemia is associated with a decreased risk for Crohn’s disease. J Crohns Colitis 2012; 6 (5):597-602.

50. Vítek L, Jirsa M, Brodanová M, et al. Gilbert’s syndrome and ischemic heart disease: a protective effect of elevated bilirubin levels. Atherosclerosis 2002; 160(2):449-56.

51. Lin J-P, O’Donnell CJ, Schwaiger JP, et al. Association between the UGT1A1*28 allele, bilirubin levels, and coronary heart disease in the Framingham Heart Study. Circulation 2006; 114:1476-81.

52. Maeda Y, Inoguchi T. Oxidative stress. Nihon Rinsho 2010; 68(5):814-8.

53. Bulmera AC, Blanchfield JT, Toth I, et al. Improved resistance to serum oxidation in Gilbert’s syndrome: A mechanism for cardiovascular protection. Atherosclerosis 2008; 199:390-6.

54. Голиченков В.А., Иванов Е.А. Эмбриология. М.: «Академия», 2004.