Дуктулярная реакция, недостаточность желчных протоков с поздним началом и цирроз: клинический случай, свидетельствующий о ложной гистологической морфологии при синдроме Алажиля

Цель: акцентировать внимание на сложностях диагностики синдрома Алажиля, способного имитировать другие холестатические заболевания, такие как билиарная атрезия. Авторы стремились подчеркнуть, что для постановки точного диагноза необходимо применять комплексные методы, включая генетическое тестирование. Это позволит избежать ошибок в диагностике и предотвратить ненужные хирургические вмешательства в случаях, когда гистологические данные, например пролиферация протоков, не соответствуют типичным проявлениям синдрома Алажиля.

Основные положения. Диагностика синдрома Алажиля может быть затруднена из-за сходства его симптомов с проявлениями других холестатических заболеваний, особенно билиарной атрезии. Ключевым признаком синдрома Алажиля является небольшое количество желчных протоков. Обычно у младенцев старше шести месяцев уже наблюдается явная недостаточность желчных протоков. Однако в описанном случае у пациентки, которая была старше шести месяцев, не было выявлено малочисленности желчных протоков, а основным симптомом была дуктулярная реакция. У четырехлетней девочки наблюдались хронический холестаз, врожденный порок сердца, аномалии скелета, глаз и деформация лица. Биопсия печени, проведенная в возрасте одного года, выявила преимущественно протоковую пролиферацию. Первоначально у пациентки диагностировали билиарную атрезию. Однако последующее исследование образца, полученного после тотальной гепатэктомии в возрасте четырех лет, показало, что желчные протоки трудно идентифицировать в большинстве портальных трактов. Генетическое исследование, проведенное в 2022 г., выявило гетерозиготный, вероятно патогенный вариант в гене JAG1, подтвердив наличие синдрома Алажиля. Пациентке была проведена трансплантация печени.

Заключение. Представлены результаты гистологического исследования при синдроме Алажиля, которые потенциально могут быть ошибочно приняты за другие холестатические заболевания. Авторы обращают внимание на необходимость комплексного подхода к диагностике, позволяющего избежать ошибок и необоснованных хирургических вмешательств.

1. Wang J.S., Wang X.H., Zhu Q.R., Wang Z.L., Hu X.Q., Zheng S. Clinical and pathological characteristics of Alagille syndrome in Chinese children. World J Pediatr. 2008;4(4):283–8. DOI: 10.1007/s12519-008-0051-5

2. Gunadi, Kaneshiro M., Okamoto T., Sonoda M., Ogawa E., Okajima H., et al. Outcomes of liver transplantation for Alagille syndrome after Kasai portoenterostomy: Alagille syndrome with agenesis of extrahepatic bile ducts at porta hepatis. J Pediatr Surg. 2019;54(11):2387–91. DOI: 10.1016/j.jpedsurg.2019.04.022

3. Han S., Jeon T.Y., Hwang S.M., Yoo S.Y., Choe Y.H., Lee S.K., et al. Imaging findings of Alagille syndrome in young infants: Differentiation from biliary atresia. Br J Radiol. 2017;90(1077):20170406. DOI: 10.1259/bjr.20170406

4. Jesina D. Alagille syndrome: An overview. Neonatal Netw. 2017;36(6):343–7. DOI: 10.1891/0730-0832.36.6.343

5. Cho S.J., Kim G.E. A practical approach to the pathology of neonatal cholestatic liver disease. Semin Diagn Pathol. 2019;36(6):375–88. DOI: 10.1053/j.semdp.2019.07.004

6. Kaye A.J., Rand E.B., Munoz P.S., Spinner N.B., Flake A.W., Kamath B.M. Effect of Kasai procedure on hepatic outcome in Alagille syndrome. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2010;51(3):319–21. DOI: 10.1097/MPG.0b013e3181df5fd8

7. Dedic T., Jirsa M., Keil R., Rygl M., Snajdauf J., Kotalova R. Alagille syndrome mimicking biliary atresia in early infancy. PLoS One. 2015;10(11):e0143939. DOI: 10.1371/journal.pone.0143939

8. Jagadisan B., Srivastava A. Child with jaundice and pruritus: How to evaluate? Indian J Pediatr. 2016;83(11): 1311–20. DOI: 10.1007/s12098-016-2058-6

9. Libbrecht L., Spinner N.B., Moore E.C., Cassiman D., Van Damme-Lombaerts R., Roskams T. Peripheral bile duct paucity and cholestasis in the liver of a patient with Alagille syndrome: Further evidence supporting a lack of postnatal bile duct branching and elongation. Am J Surg Pathol. 2005;29(6):820–6. DOI: 10.1097/01.pas.0000161325.36348.25

10. Flynn D.M., Nijjar S., Hubscher S.G., de Goyet Jde V., Kelly D.A., Strain A.J., et al. The role of Notch receptor expression in bile duct development and disease. J Pathol. 2004;204(1):55–64. DOI: 10.1002/path.1615

11. Fabris L., Cadamuro M., Guido M., Spirli C., Fiorotto R., Colledan M., et al. Analysis of liver repair mechanisms in Alagille syndrome and biliary atresia reveals a role for notch signaling. Am J Pathol. 2007;171(2):641–53. DOI: 10.2353/ajpath.2007.070073

12. Ahn K.J., Yoon J.K., Kim G.B., Kwon B.S., Go J.M., Moon J.S., et al. Alagille syndrome and a JAG1 mutation: 41 cases of experience at a single center. Korean J Pediatr. 2015;58(10):392–7. DOI: 10.3345/kjp.2015.58.10.392

13. Subramaniam P., Knisely A., Portmann B., Qureshi S.A., Aclimandos W.A., Karani JB., et al. Diagnosis of Alagille syndrome — 25 years of experience at King’s College Hospital. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2011;52(1):84–9. DOI: 10.1097/MPG.0b013e3181f1572d

14. Meena B.L., Khanna R., Bihari C., Rastogi A., Rawat D., Alam S. Bile duct paucity in childhood-spectrum, profile, and outcome. Eur J Pediatr. 2018;177(8):1261–9. DOI: 10.1007/s00431-018-3181-3

15. Saleh M., Kamath B.M., Chitayat D. Alagille syndrome: Clinical perspectives. Appl Clin Genet. 2016;9:75–82. DOI: 10.2147/TACG.S86420

16. Aboughalia H., Kim H.H., Dick A.A.S., Pacheco M.C., Cilley R.E., Iyer R.S. Pediatric biliary disorders: Multimodality imaging evaluation with clinicopathologic correlation. Clin Imaging. 2021;75:34–45. DOI: 10.1016/j.clinimag.2021.01.006

17. Lee C.N., Tiao M.M., Chen H.J., Concejero A., Chen C.L., Huang Y.H. Characteristics and outcome of liver transplantation in children with Alagille syndrome: A single-center experience. Pediatr Neonatol. 2014;55(2):135–8. DOI: 10.1016/j.pedneo.2013.09.001

18. Mitchell E., Gilbert M., Loomes K.M. Alagille syndrome. Clin Liver Dis. 2018;22(4):625–41. DOI: 10.1016/j.cld.2018.06.001

19. Liu Y., Wang H., Dong C., Feng J.X., Huang Z.H. Clinical features and genetic analysis of pediatric patients with Alagille syndrome presenting initially with liver function abnormalities. Curr Med Sci. 2018;8(2):304–9. DOI: 10.1007/s11596-018-1879-0

20. Hwang S.M., Jeon T.Y., Yoo S.Y., Kim J.H., Kang B., Choe Y.H., et al. Alagille syndrome candidates for liver transplantation: Differentiation from end-stage biliary atresia using preoperative CT. PLoS One. 2016;11(2):e0149681. DOI: 10.1371/journal.pone.0149681

21. Takeda M., Sakamoto S., Uchida H., Shimizu S., Yanagi Y., Fukuda A., et al. The morphological and histopathological assessment of Alagille syndrome with extrahepatic bile duct obstruction: The importance of the differential diagnosis with subgroup “o” biliary atresia. Pediatr Surg Int. 2021;37(9):1167–74. DOI: 10.1007/s00383-021-04932-z

22. Valamparampil J.J., Reddy M.S., Shanmugam N., Vij M., Kanagavelu R.G., Rela M. Living donor liver transplantation in Alagille syndrome — Single center experience from South Asia. Pediatr Transplant. 2019;23(8):e13579. DOI: 10.1111/petr.13579

23. Sira M.M., Taha M., Sira A.M.Common misdiagnoses of biliary atresia.Eur J Gastroenterol Hepatol. 2014;26(11):1300–5. DOI: 10.1097/MEG.0000000000000198

24. Deutsch G.H., Sokol R.J., Stathos T.H., Knisely A.S. Proliferation to paucity: Evolution of bile duct abnormalities in a case of Alagille syndrome. Pediatr Dev Pathol. 2001;4(6):559–63. DOI: 10.1007/s10024001-0102-6

25. Kohsaka T., Yuan Z.R., Guo S.X., Tagawa M., Nakamura A., Nakano M., et al. The significance of human jagged 1 mutations detected in severe cases of extrahepatic biliary atresia. Hepatology. 2002;36(4 Pt 1):904–12. DOI: 10.1053/jhep.2002.35820

26. Spinner N.B., Loomes K.M., Krantz I.D., Gilbert M.A. Alagille syndrome. In: Adam M.P., Feldman J., Mirzaa G.M., Pagon R.A., Wallace S.E., Bean L.J.H., et al. (eds). GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2025. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1273/

27. Kamath B.M., Ye W., Goodrich N.P., Loomes K.M., Romero R., Heubi J.E., et al. Outcomes of childhood cholestasis in Alagille syndrome: Results of a multicenter observational study. Hepatol Commun. 2020;4(3):387–98. DOI: 10.1002/hep4.1468

28. Kriegermeier A., Taylor S. Apical sodium-dependent bile acid transporter inhibition in children with Alagille syndrome. Lancet. 2021;398(10311):1544–5. DOI: 10.1016/S0140-6736(21)01447-1

29. Gilbert M.A., Bauer R.C., Rajagopalan R., Grochowski C.M., Chao G., McEldrew D., et al. Alagille syndrome mutation update: Comprehensive overview of JAG1 and NOTCH2 mutation frequencies and insight into missense variant classification. Hum Mutat. 2019;40(12):2197–220. DOI: 10.1002/humu.23879