Клинико-генетическая база данных как инструмент комплексного анализа орфанного заболевания на примере болезни Вильсона – Коновалова

Цель: провести комплексный анализ клинико-генетической базы данных пациентов с болезнью Вильсона — Коновалова и оценить возможности ее использования в качестве инструмента для эпидемиологических и клинических исследований.

Материалы и методы. Данные 296 пациентов с диагнозом «болезнь Вильсона — Коновалова» включены в клинико-генетическую базу данных за период 2015–2025 гг. Проведена комплексная оценка результатов клинического обследования пациентов при первичной диагностике и мониторинге состояния, и данных лабораторных, в том числе молекулярно-генетических и инструментальных исследований.

Результаты. Среди 296 пациентов с болезнью Вильсона — Коновалова (БВК) было 120 мужчин и 176 женщин. Возраст варьировал в диапазоне от 14 до 67 лет, при этом средний возраст составил 30,0 ± 6,5 года. Среди обследованных 281 человек (94,94 %) проживает на территории Российской Федерации.

Анализ распределения пациентов по клиническим формам заболевания выявил: абдоминальная форма БВК диагностирована у 140 (47,29 %) пациентов, неврологическая — у 18 (6,09 %), смешанная — у 99 (33,45 %), а бессимптомная форма — у 39 (13,17 %) больных.

При изучении особенностей дебюта заболевания установлено, что у 67 (22,63 %) пациентов на момент выявления БВК отсутствовали выраженные клинические проявления, из них у 17 (25,37 %) заболевание выявлено при семейном скрининге.

Молекулярно-генетическое исследование гена ATP7B выполнено 146 пациентам. Из выявленных патогенных вариантов наиболее распространенным является c.3207C>A (p.His1069Gln), который встретился у 114 (78,08 %) пациентов; большинство пациентов (72,5 %) оказались компаунд-гетерозиготами, а единичные редкие варианты гена ATP7B были обнаружены в 16,15 % случаев.

Дополнительно проведен анализ течения БВК у пациентов, перенесших COVID-19. Результаты показали, что у 41,17 % наблюдалось утяжеление неврологических проявлений заболевания. Также у 9,8 % пациентов с изначально бессимптомной формой БВК после перенесенной коронавирусной инфекции были зафиксированы первые клинические проявления болезни.

Выводы. Сформированная клинико-генетическая база данных — это эффективный инструмент в изучении БВК, обеспечивающий информационную основу для эпидемиологических, клинических и молекулярно-генетических исследований.

1. Nguengang Wakap S., Lambert D.M., Olry A., Rodwell C., Gueydan C., Lanneau V., et al. Estimating cumulative point prevalence of rare diseases: Analysis of the Orphanet database. Eur J Hum Genet. 2020;28(2):165–73. DOI: 10.1038/s41431-019-0508-0

2. Félix T.M., de Oliveira B.M., Artifon M., Carvalho I., Bernardi F.A., Schwartz I.V.D, et al.; RARAS Network group. Epidemiology of rare diseases in Brazil: Protocol of the Brazilian Rare Diseases Network (RARAS-BRDN). Orphanet J Rare Dis. 2022;17(1):84. DOI: 10.1186/s13023-022-02254-4

3. Graefe A.S.L., Hübner M.R., Rehburg F., Sander S., Klopfenstein S.A.I., Alkarkoukly S., et al. An ontology-based rare disease common data model harmonising international registries, FHIR, and Phenopackets. Sci Data. 2025;12(1):234. DOI: 10.1038/s41597-025-04558-z

4. Волкова Н.С., Аксу Э. Редкие (орфанные) заболевания: правовое регулирование в России и за рубежом. Журнал зарубежного законодательства и сравнительного правоведения. 2018;4:154–60. DOI: 10.12737/art.2018.4.20

5. Гайдук А.Я., Власов Я.В., Захарова Е.Ю. Актуальные проблемы оказания медицинской помощи пациентам с орфанными заболеваниями в Российской Федерации. Медицинская генетика. 2020;19(11):13–20. DOI: 10.25557/2073-7998.2020.11.13-20

6. Poujois A., Woimant F. Wilson’s disease: A 2017 update. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2018;42(6):512–20. DOI: 10.1016/j.clinre.2018.03.007

7. Trocello J.M., Broussolle E., Girardot-Tinant N., Pelosse M., Lachaux A., Lloyd C., et al. Wilson’s disease, 100 years later…. Rev Neurol (Paris). 2013;169(12):936–43. DOI: 10.1016/j.neurol.2013.05.002

8. Sandahl T.D., Laursen T.L., Munk D.E., Vilstrup H., Weiss K.H., Ott P. The prevalence of Wilson’s disease: An update. Hepatology. 2020;71(2):722–32. DOI: 10.1002/hep.30911

9. Członkowska A., Niewada M., Litwin T., Kraiński Ł., Skowrońska M., Piechal A., et al. Seven decades of clinical experience with Wilson’s disease: Report from the National Reference Centre in Poland. Eur J Neurol. 2024;31(11):e15646. DOI: 10.1111/ene.15646

10. Garbuz M., Ovchinnikova E., Ovchinnikova A., Vinokurova V., Aristarkhova Y., Kuziakova O., et al. Spectrum of pathogenic variants of the ATP7B gene and genotype-phenotype correlation in Eastern Eurasian patient cohorts with Wilson’s disease. Biomedicines. 2024;12(12):2833. DOI: 10.3390/biomedicines12122833

11. Xiao Q.Q., Wang Z.X., Fan J.G. Factors influencing the clinical phenotype of hepatolenticular degeneration. Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi. 2023;31(2):207–11. (In Chinese). DOI: 10.3760/cma.j.cn501113-20211124-00579

12. Daniel-Robin T., Kumar P., Benichou B., Combal J.P. Characteristics of patients with Wilson disease in the United States: An insurance claims database study. World J Hepatol. 2024;16(5):791–9. DOI: 10.4254/wjh.v16.i5.791

13. Bezin J., Duong M., Lassalle R., Droz C., Pariente A., Blin P., et al. The national healthcare system claims databases in France, SNIIRAM and EGB: Powerful tools for pharmacoepidemiology. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2017;26(8):954–62. DOI: 10.1002/pds.4233

14. Patel A.H., Ghattu M., Mazzaferro N., Chen A., Catalano K., Minacapelli C.D., et al. Demographics and outcomes related to Wilson’s disease patients: A Nationwide Inpatient Cohort Study. Cureus. 2023;15(9):e44714. DOI: 10.7759/cureus.44714

15. Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б., Коновалов Ф.А., Масленников А.Б., Степанов В.А. и др. Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (редакция 2018, версия 2). Медицинская генетика. 2019;18(2):3–23. DOI: 10.25557/2073-7998.2019.02.3-23

16. Richards S., Aziz N., Bale S., Bick D., Das S., Gastier-Foster J., et al.; ACMG Laboratory Quality Assurance Committee. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: A joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015;17(5):405–24. DOI: 10.1038/gim.2015.30

17. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Клинические рекомендации. Нарушения обмена меди (болезнь Вильсона). 2024.

18. Balashova M.S., Tuluzanovskaya I.G., Glotov O.S., Glotov A.S., Barbitoff Y.A., Fedyakov M.A., et al. The spectrum of pathogenic variants of the ATP7B gene in Wilson disease in the Russian Federation. J Trace Elem Med Biol. 2020;59:126420. DOI: 10.1016/j.jtemb.2019.126420

19. Тулузановская И.Г., Балашова М.С., Жученко Н.А., Глотов О.С., Глотов А.С., Филимонов М.И. и др. Мутации в гене HFE, ответственном за наследственный гемохроматоз, у пациентов с болезнью Вильсона — Коновалова. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2018;159(11):33–7. DOI: 10.31146/1682-8658-ecg-159-11-33-37

20. Балашова М.С., Соловьева О.В., Тулузановская И.Г., Филимонов М.И. и др. Наблюдение сочетания болезни Вильсона — Коновалова (БВК), наследственной непереносимости фруктозы и хронического гепатита С (ХГС). Материалы XXII ежегодного Российского конгресса «Гепатология сегодня». М., 2017;26.

21. Belousova O.B., Okishev D.N., Ignatova T.M., Balashova M.S., Boulygina E.S. Hereditary multiple cerebral cavernous malformations associated with Wilson disease and multiple lipomatosis: Case report. J World Neurosurg, 2017;105:1034.e1–6. DOI: 10.1016/j.wneu.2017.06.002

22. Тулузановская И.Г., Буренчев С.Д., Розина Т.П., Старостина Е.Е., Субботина Т.И., Чебеляев И.Ю. и др. Дебют болезни Вильсона — Коновалова во время COVID-19: клинический случай. Инфекционные болезни. 2024;22(4):127–30. DOI: 10.20953/1729-9225-2024-4-127-130

23. Wahler S., Weiss K.H. Hospitalization patterns of Wilson disease in Germany in comparison with US experience. Hepatology. 2020;72(Suppl 1):865–6.

24. Couchonnal E., Bouchard S., Sandahl T.D., Pagan C., Lion-François L., Guillaud O., et al. ATP7B variant spectrum in a French pediatric Wilson disease cohort. Eur J Med Genet. 2021;64(10):104305. DOI: 10.1016/j.ejmg.2021.104305

25. Hromić-Jahjefendić A., Barh D., Ramalho Pinto C.H., Gabriel Rodrigues Gomes L., Picanço Machado J.L., Afolabi O.O., et al. Associations and disease-disease interactions of COVID-19 with congenital and genetic disorders: A comprehensive review. Viruses. 2022;14(5):910. DOI: 10.3390/v14050910