Диагностическая эффективность трансформирующего фактора роста бета 1 при оценке риска развития дисфункции трансплантата у детей-реципиентов печени

Проблема неинвазивного мониторинга состояния печени особенно актуальна при трансплантации печени детям раннего возраста. Tрансформирующий фактор роста бета 1 (TGF-β1) — плейотропный цитокин с профиброгенным и иммуносупрессивным действием, который может иметь определенное влияние на функционирование трансплантата печени.

Цель работы — определить диагностическую эффективность уровня TGF-β1 в крови при оценке риска развития дисфункции трансплантата у детей-реципиентов печени.

Материал и методы. Обследовано 95 детей в возрасте от 3 до 73 месяцев с циррозом печени различной этиологии, которым выполнялась трансплантация печени (ТП) от живого родственного донора. Концентрацию TGF-β1 в плазме крови определяли с помощью ИФА в среднем за 3 ± 2 дня до проведения трансплантации печени и в раннем посттрансплантационном периоде.

Результаты. Уровень TGF-β1 в крови детей с циррозом печени был ниже, чем у здоровых детей (р = 0,001). ТП сопровождалась увеличением содержания TGF-β1 в крови реципиентов (р = 0,001). Частота развития дисфункции трансплантата в раннем послеоперационном периоде коррелировала с дотрансплантационным уровнем TGF-β1 (r = 0,40, p = 0,00), который был ниже у реципиентов с развившейся дисфункцией трансплантата, чем у пациентов без дисфункции (1,7 ± 1,3 нг/мл против 6,7 ± 5,3 нг/мл, p = 0,001). Анализ диагностической эффективности теста показал, что площадь под ROC кривой (AUC) составила 0,85 ± 0,05, 95 % ДИ 0,75–0,94, чувствительность метода — 83 %, его специфичность — 77 %. При значении маркера менее порогового (2,2 нг/мл) относительный риск развития дисфункции трансплантата составил 11,4 ± 0,7, 95 % ДИ 2,7–48,7. Точность метода, положительная прогностическая ценность и отрицательная прогностическая ценность результатов составили 78, 83 и 77 % соответственно.

Заключение. Уровень TGF-β1 в крови детей — реципиентов печени до трансплантации ниже 2,2 нг/мл в 11 раз увеличивает риск развития дисфункции трансплантата в раннем послеоперационном периоде. Измерение уровня TGF-β1 в крови до трансплантации печени позволит с 85 % вероятностью идентифицировать реципиентов с риском развития дисфункции трансплантата. 

1. Готье СВ. Трансплантология: итоги и перспективы.Том VI. 2014 год. М.- Тверь: Триада; 2015.

2. Lim W-X, Cheng Y-F, Huang T-L, Chen T-Y, Tsang L-C, Ou H-Y et al: Graft Regeneration in Pediatric Living Donor Liver Transplantation. In: Transplantation proceedings: 2014: Elsevier; 2014: 767-769.

3. Jadlowiec CC, Taner T. Liver transplantation: Current status and challenges. World J Gastroenterol 2016, 22(18):4438-4445.

4. Austin MT, Feurer ID, Chari RS, Gorden DL, Wright JK, Pinson CW. Survival after pediatric liver transplantation: why does living donation offer an advantage? Archives of Surgery 2005, 140(5):465-471.

5. Becker NS, Barshes NR, Aloia TA, Nguyen T, Rojo J, Rodriguez JA et al. Analysis of recent pediatric orthotopic liver transplantation outcomes indicates that allograft type is no longer a predictor of survivals. Liver Transplantation 2008, 14(8):1125-1132.

6. Girometti R, Como G, Bazzocchi M, Zuiani C. Post-operative imaging in liver transplantation: State-of-the-art and future perspectives. World J Gastroenterol 2014, 20(20):6180-6200.

7. Schlickeiser S, Boes D, Streitz M, Sawitzki B. The use of novel diagnostics to individualize immunosuppression following transplantation. Transpl Int 2015, 28(8):911-920.

8. Aimaiti Y, Jin X, Shao Y, Wang W, Li D. Hepatic stellate cells regulate hepatic progenitor cells differentiation via the TGF-beta1/Jagged1 signaling axis. J Cell Physiol 2018, 14(10):27609.

9. Qiu M, Chen Y, Chen L, Zeng J, Liu J. Transforming growth factor beta1 and Fas ligand synergistically enhance immune tolerance in dendritic cells in liver transplantation. J Surg Res 2017, 218:180-193.

10. Poniatowski LA, Wojdasiewicz P, Gasik R, Szukiewicz D. Transforming growth factor beta family: insight into the role of growth factors in regulation of fracture healing biology and potential clinical applications. Mediators Inflamm 2015, 137823(10):29.

11. Kang LI, Mars WM, Michalopoulos GK. Signals and cells involved in regulating liver regeneration. Cells 2012, 1(4):1261-1292.

12. Kotlarz D, Marquardt B, Baroy T, Lee WS, Konnikova L, Hollizeck S et al. Human TGF-beta1 deficiency causes severe inflammatory bowel disease and encephalopathy. Nat Genet 2018, 50(3):344-348.

13. Lin M, Chang Y, Xie F, Shi Y, Pang L, Chen D. ASPP2 Inhibits the Profibrotic Effects of Transforming Growth Factor-beta1 in Hepatic Stellate Cells by Reducing Autophagy. Dig Dis Sci 2018, 63(1):146-154.

14. Шевченко ОП, Цирульникова ОМ, Курабекова РМ, Цирульникова ИЕ, Олефиренко ГА, Готье СВ. Уровень трансформирующего фактора роста β1 в плазме крови детей-реципиентов печени и его связь с функцией трансплантата. Иммунология 2015, 36(6):343-347.

15. Курабекова РМ, Шевченко ОП, Цирульникова ОМ, Можейко НП, Цирульникова ИЕ, Монахов А. и др. Уровень трансформирующего фактора роста бета 1 связан с тяжестью врожденных заболеваний печени у детей раннего возраста. Вестник трансплантологии и искусственных органов 2016, XVIII(3):16-21.

16. Pencina MJ, D'Agostino RB, Sr., D'Agostino RB, Jr., Vasan RS. Evaluating the added predictive ability of a new marker: from area under the ROC curve to reclassification and beyond. Stat Med 2008, 27(2):157-172.

17. Долгов ВВ, Шевченко ОП, Шевченко АО. Биомаркеры в лабораторной диагностике. М.: Триада; 2014. 288 с. Dolgov VV, Shevchenko OP, Shevchenko AO. Biomarkers in laboratory diagnostics. Moscow: Triada; 2014. 288 [In Russian]

18. Briem-Richter A, Leuschner A, Krieger T, Grabhorn E, Fischer L, Nashan B et al. Peripheral blood biomarkers for the characterization of alloimmune reactivity after pediatric liver transplantation. Pediatr Transplant 2013, 17(8):757-764.

19. Gautier SV, Shevchenko OP, Tsirulnikova OM, Kurabekova RM, Lugovskaya SA, Naumova EV et al. The hematopoietic stem cell number in the peripheral blood of pediatric recipients correlates with the outcome after living donor liver transplantation. Pediatr Transplant 2015, 19(5):531-537.

20. Zweig MH, Campbell G. Receiver-operating characteristic (ROC) plots: a fundamental evaluation tool in clinical medicine. Clinical chemistry 1993, 39(4):561-577.

21. Sood S, Haifer C, Yu L, Pavlovic J, Churilov L, Gow PJ et al. A novel immune function biomarker identifies patients at risk of clinical events early following liver transplantation. Liver Transpl 2017, 23(4):487-497.